如果向迈克尔·威格勒询问自闭症的遗传基础，他会告诉你，在有多个患病成员的家庭中追踪致病突变的 стандартные 遗传方法并不奏效。尽管大多数科学家都认为环境因素在疾病发生中起作用，但自闭症具有很强的遗传成分：在同卵双胞胎中，如果一个患有自闭症，另一个患病的几率高达 70%，这一风险因素几乎是异卵双胞胎和普通兄弟姐妹的 10 倍。然而，多年来，人们花费了大量时间和金钱，但寻找与该疾病相关的基因却一直没有成功。
在长岛冷泉港实验室的遗传学家威格勒看来，解开自闭症遗传之谜的关键在于自发突变——亲本生殖系中的改变，这种改变在后代中是新的。去年，他证明了自发事件导致了一些自闭症病例，并由此形成了关于该疾病遗传学的有争议的理论。该理论表明，除其他外，女性患自闭症的频率是男性的四分之一，她们可能携带该疾病的遗传特征，然后将其传递给子女。
在威格勒看来，传统的遗传学研究之所以失败，是因为它们将拥有不止一个自闭症孩子的家庭聚集在一起，寻找遗传密码中一个碱基的差异。这些差异被认为会影响神经连接，可以是碱基的添加、缺失或替换，被称为单核苷酸多态性 (SNP)。在自闭症研究中，发现受影响人群共有的 SNP 将使科学家能够确定谁患上该疾病或将其遗传给后代的风险较高。
支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您将有助于确保未来能够继续讲述关于塑造我们当今世界的发现和想法的具有影响力的故事。
问题在于，研究小组很少在相同基因上找到相同的位置：他们已经牵涉到基因组中 23 对染色体中的 20 对上的区域或位点。“我们觉得我们在 SNP 方面走到了死胡同，”15 岁自闭症男孩的母亲、倡导组织 Cure Autism Now 的创始人波西亚·艾弗森说。
“人们真的为此绞尽脑汁，”60 岁的威格勒解释说。研究 SNP 的人“试图通过说‘这些是由行星排列引起的复杂疾病’来解决[这个问题]——即会有四到五个位点，如果你得到这四到五个位点的错误等位基因配置，你就会患上这种疾病。”
威格勒对这种辩解并不满意，作为一名遗传学家，他已经经历了三十年的成功。1981 年，他分离出了 RAS 基因超家族，这是有史以来首次鉴定出的一组癌症基因。在 20 世纪 90 年代，他构思出一种对基因组片段进行采样的方法，从而可以快速、廉价地比较 DNA。然后，他采用了这种基因芯片技术，现在称为代表性寡核苷酸微阵列分析，以扫描可能导致癌症的 DNA 破坏。
在首次涉足自闭症研究时，威格勒主要与他在冷泉港的同事乔纳森·塞巴特合作，着手确定称为拷贝数变异的自发突变在该疾病中可能起什么作用（如果有的话）。这些突变影响一个人拥有的基因拷贝数。在科学家对人类基因组进行测序之前，研究人员认为，个体总是拥有两个等位基因或基因拷贝——一个从父母双方遗传而来。2004 年，冷泉港团队表明，即使在健康个体中，基因拷贝也可能通过大规模的遗传物质重排从基因组中丢失（或添加到基因组中）。（多年来，已知这种重排导致了许多疾病的特定表现，包括亨廷顿病。）通过关注只有一个自闭症成员的家庭，该团队在去年三月表明，高达 10% 的非遗传性自闭症病例可能是由自发拷贝数变异引起的。威格勒和塞巴特发现，结构事件主要是缺失，导致个体仅拥有特定基因的一个拷贝，并在某些情况下导致该基因功能的破坏（这种情况称为单倍体功能不全）。
作为一项大胆的后续行动，威格勒在 7 月下旬发表了一篇论文，揭示了一个关于自闭症的统一遗传理论，他通过检查来自多个自闭症患者家庭的数据，并将遗传事件和自发事件都考虑在内，拼凑出了这个理论。通过关注前两个孩子都受到影响的家庭，他发现第三个出生的男孩患该疾病的风险为 50%，而第三个出生的女孩的风险则接近 20%。
基于该数据点，威格勒提出了一个简单的双层假设：绝大多数家庭属于低风险类别，其中受影响的儿童具有自发突变，无论是拷贝数变异还是点突变。另一方面，高风险家庭——根据威格勒的数据，占所有自闭症病例的 25%——当一个未受影响的个体（很可能是女性）携带散发性突变并将其作为显性等位基因传递下去时，就会表现出该疾病。如果后代恰好是男性，威格勒估计他患自闭症的几率约为 50%。
哈佛医学院麦克莱恩医院心理学研究实验室主任黛博拉·列维称威格勒的理论是“一个完全不同的框架”，用于看待这种疾病。“她说，“你不是拥有多个作用较小的基因，而是拥有一个导致该疾病的单基因”，尽管许多不同的基因——根据威格勒的估计，多达 100 个——可以发挥这种作用。
威格勒解释说，一些零星改变或缺失的基因具有高外显率（带来高风险），尤其是对男性而言。这些特别有害的突变通常会在两到三代内消失，但自闭症很可能会作为一种表型持续存在，因为携带者（主要是女性）具有保护她们的修饰基因。然而，这些基因不太可能保护男性后代。“自闭症的发病率确实很高，如果说大多数自闭症都是自发突变造成的，那将是一件引人注目的事情，”威格勒解释说。“这说明我们生活在进化之中。”
尽管一些自闭症研究人员认为威格勒的自发突变模型是看待该疾病遗传学的一种更简单的方式，但另一些人认为它并不完整。伦敦大学学院的行为科学家大卫·斯库斯表示，批评者指出，该模型没有解释对以下家庭的观察结果：家庭中有一个自闭症儿童，其二级或三级亲属也受到影响，或者一级亲属表现出该疾病的轻微症状。而且，该模型未能解释为什么女孩患自闭症的频率不如男孩。
威格勒认为，更多的统计数据可能有助于证明他的理论（他认为这是一种夸耀）。例如，如果遗传修饰基因具有性别特异性，则可以解释男女差异，他说，如果研究人员观察正常母亲生出自闭症女儿的病例，这种效应可能会变得明显。“这不是那种你可以自我安慰并说谜团已经解开的理论，”他说。“这是一种让你起床并做些事情的理论。”
在一个星期五的下午，在办公室里，威格勒兴奋地聊着他刚从 Netflix 收到的电影。“我有没有告诉过你我第一次的智力觉醒？”他问道。他指的是电影《亚历山大大帝》，罗伯特·罗森 1956 年讲述马其顿征服者的故事，他九岁时祖父带他去看过这部电影。影片中，亚历山大（理查德·伯顿饰）遇到了戈尔迪之结，这是一团树皮绳索，神话预言，谁能解开它，谁就能获得征服整个亚洲的遗产。亚历山大没有与这个难以解决的难题作斗争，而是拔出剑将其斩断。
在讲述这个故事时，威格勒打趣道：“有时你遇到了问题，人们看不到解决方案——因为他们没有直接看待问题。” 但只有更多的数据才能证明他对自闭症的看法是否真的直截了当。