在秘鲁利马一个破败且危险的城市贫民窟的周日早晨，一辆载着近十二具尸体的无标志白色面包车隆隆地停在国家神经科学研究所的院子里。在建筑物后方的一个小型候诊区，一群衣着光鲜的研究人员和政府官员全神贯注地观看。当司机笨拙地爬出驾驶室时，一名助手匆忙跑去寻找医院的担架。几分钟之内，两名男子将第一具尸体推进了研究所的影像单元。
旁观者卡莱布·芬奇是南加州大学的生物学家，他已经为这一刻等待了几个月。这位74岁的科学家身材高大、憔悴、头发灰白，留着圣诞老人式的胡须，毕生致力于研究人类衰老。与其它灵长类动物相比，我们人类的寿命出奇地长。我们现存最亲近的亲戚黑猩猩，出生时的预期寿命约为 13 年。相比之下，2009 年在美国出生的婴儿出生时的预期寿命为 78.5 岁。芬奇来到利马是为了找出原因——通过窥探遥远的过去。面包车里的尸体属于男女老少，他们早在西班牙征服之前，就沿着这片沿海沙漠地带丧生，时间最早可追溯到 1800 年前。他们被包裹在布满灰尘的纺织品中，埋葬在干燥的沙漠墓穴中，他们自然形成的木乃伊遗体保存着揭示人类长寿之谜的关键新线索。作为来自远早于现代医疗保健时代的使者，他们将提供过去衰老的案例研究。芬奇走到面包车旁，咧嘴一笑，审视着货物。“那是一包木乃伊，”他说。
大多数研究人员将我们超长的寿命归功于疫苗、抗生素和其他医疗进步、高效的城市卫生系统的发展以及全年都能获得的各种新鲜、营养丰富的蔬菜和水果。的确，许多人口统计学证据表明，这些因素在过去 200 年中极大地延长了人类的寿命。但芬奇认为，尽管这些因素对于延长人类寿命至关重要，但它们只是长寿之谜的一部分。他汇集了来自体质人类学、灵长类动物学、遗传学和医学等不同领域的数据，现在提出了一个有争议的新假设：趋向于缓慢衰老和更长寿命的趋势早在很久以前就开始了，当时我们人类的祖先进化出越来越强大的防御系统，以抵抗古代环境中众多的病原体和刺激物。如果芬奇是对的，那么未来对感染、宿主防御和老年慢性病之间复杂联系的研究可能会彻底改变科学家对衰老的理解以及如何应对衰老带来的挑战。
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现代医疗实践可能并非完全是我们长寿的唯一原因的暗示，来自于对当代狩猎采集群体的研究。1985 年，加州大学洛杉矶分校的生物人类学家尼古拉斯·布鲁顿-琼斯乘坐路虎汽车穿越坦桑尼亚艾亚西湖盆地无路的灌木丛。在田野助手古多·马希亚的陪同下，布鲁顿-琼斯前往哈扎人的偏远营地，哈扎人像他们的祖先一样生活，狩猎狒狒和角马，挖掘富含淀粉的块茎，并在雨季从非洲蜜蜂的蜂巢中采集蜂蜜。两位研究人员从一个营地到另一个营地，收集了基本的人口统计数据，检查了每个哈扎家庭，并记录了居民的姓名和年龄。然后在接下来的 15 年里，这对搭档更新了六次人口普查信息，记录下所有去世者的姓名及其死因。此外，布鲁顿-琼斯还从另外两位研究人员那里获得了一些关于哈扎人早期人口普查的数据。
哈扎人生活在——就像古代人类和黑猩猩一样——一个充满病原体和寄生虫的自然环境中。他们缺乏自来水和污水系统，在距离营地 20 到 40 米的区域排便，而且他们很少寻求医疗护理。然而，正如布鲁顿-琼斯和马希亚发现的那样，哈扎人的寿命比黑猩猩长得多。事实上，哈扎人出生时的预期寿命为 32.7 岁。如果他们活到成年，他们还可以再活 40 年，几乎是黑猩猩活到成年的三倍。一些哈扎族老人活到了 80 多岁。显然，他们相对较长的寿命与医疗和技术进步关系不大。
此外，哈扎人并非孤例。2007 年，两位人类学家，加州大学圣巴巴拉分校的迈克尔·古尔文和新墨西哥大学的希拉德·卡普兰分析了研究人员在人口统计学上研究过的所有五个现代狩猎采集社会的数据。感染占死亡人数的 72%，每个群体都显示出非常相似的 J 形死亡率曲线——儿童死亡率高达 30%，成年早期死亡率较低，40 岁之后死亡率呈指数上升。然后，古尔文和卡普兰将这些曲线与野生和圈养黑猩猩的曲线进行了比较：猿类成年死亡率的急剧上升至少比人类狩猎采集者早 10 年。“看来黑猩猩比人类衰老得更快，”古尔文和卡普兰在他们详细介绍这一发现的论文中总结道，“即使在受保护的环境中，也会更早死亡。”
然而，人类究竟是从何时开始寿命延长的呢？为了获得线索，中央密歇根大学的人类学家蕾切尔·卡斯帕里和加州大学河滨分校的李尚熙检查了来自四个祖先人类群体的 768 个个体的遗骸，这些群体跨越数百万年。通过评估牙齿磨损程度（牙齿磨损程度会随着咀嚼以恒定的速度积累），他们估计了四个群体中 15 岁左右的年轻人与 30 岁左右的老年人（足够年长成为祖父母）的比例。他们的研究表明，活到 30 岁及以上只是在史前时期才变得普遍。在 440 万年前左右在非洲出现的南方古猿中，大多数个体在 30 岁之前死亡。而且，三十多岁的人与十五岁的人的比例仅为 0.12。相比之下，44,000 年至 10,000 年前在欧洲漫游的智人通常活到 30 岁或更久，比例达到 2.08 [参见蕾切尔·卡斯帕里的“祖父母的进化”；大众科学，2011 年 8 月]。
然而，计算早期智人人口的预期寿命具有挑战性：对于我们漫长的过去的大部分时间，都缺乏详细的人口统计数据，例如人口普查记录和死亡登记提供的数据。因此，芬奇和他的同事，南加州大学的老年病学家艾琳·克里明斯分析了最早的、几乎完整可用的此类性质的统计数据集——1751 年首次在瑞典收集的数据，比现代医学和卫生学的出现早了几十年。研究表明，18 世纪中叶的瑞典人出生时的预期寿命为 35 岁。但是，那些在童年时期幸存下来细菌感染和天花等传染病并活到 20 岁的人，可以合理地期待再活 40 年。
对于芬奇来说，这些发现提出了一个重要的问题。18 世纪的瑞典人肩并肩地居住在大型永久性村庄、城镇和城市中，他们面临着移动黑猩猩小社群所不了解的严重健康风险。那么，为什么瑞典人寿命更长呢？事实证明，答案可能在于他们早期人类祖先的肉类饮食以及保护他们免受食肉动物带来的诸多危害的基因的进化。
食肉基因
黑猩猩大部分清醒的时间都花在甜蜜的追求上：觅食无花果和其他成熟的水果。为了寻找富含果糖的食物，它们在广阔的领地内活动，很少连续两次使用同一个夜巢。它们擅长捕猎小型哺乳动物，如红疣猴，但它们不会刻意外出寻找这些猎物。它们也不会大量食用肉类。研究坦桑尼亚野生黑猩猩的灵长类动物学家计算出，肉类占当地猿类年饮食的 5% 或更少，而乌干达的研究表明，动物脂肪仅占其年度食物干重的 2.5%。
芬奇说，最早期的人类家庭成员很可能也食用了类似的植物性饮食。然而，在大约 340 万年前到 250 万年前的某个时候，我们的祖先加入了一种重要的新动物蛋白来源。正如埃塞俄比亚的遗址所显示的那样，他们开始用简单的石器屠宰大型有蹄哺乳动物（如羚羊）的遗骸，砸碎骨头以获取富含脂肪的骨髓，切下肉条，并在股骨和肋骨上留下明显的切割痕迹。到了 180 万年前，甚至更早，人类开始积极猎捕大型猎物，并将完整的动物尸体带回营地。新的卡路里和蛋白质的丰富很可能有助于大脑生长，但也增加了感染的风险。芬奇认为，这种风险有利于那些使我们的祖先能够抵抗病原体攻击并因此活得更长的适应性特征的出现和传播。
趋向于增加食肉性的趋势会通过多种方式使我们的祖先暴露于病原体中。早期人类如果食腐死动物的尸体，并食用生肉和内脏，就会增加摄入传染性病原体的机会。此外，随着人类开始猎捕大型动物，他们在接近猎物时面临着更大的撕裂伤和骨折的风险：此类伤害可能导致致命的感染。即使烹饪（可能早在一百万年前，甚至更早的时候就出现了）也带来了危险。每天吸入木烟会使人类暴露于高浓度的内毒素和烟尘颗粒中。烘烤和烤焦肉类既改善了味道又提高了消化率，但会产生被称为晚期糖基化终产物的化学修饰，这会导致严重的疾病，如糖尿病。我们祖先后来对农业和畜牧业的拥抱（大约在 11,500 年前开始）增加了新的危险。例如，人类每天与家养的山羊、绵羊、猪、牛和鸡的近距离接触，增加了从动物身上感染细菌和病毒感染的风险。此外，随着家庭在村庄永久定居，来自人类和牲畜的污水污染了当地的水源。病原菌滋生。
即便如此，1751 年在瑞典暴露于此类健康风险的人类也比他们的猿类亲戚寿命更长。为了梳理出这种长寿的线索，芬奇开始研究关于黑猩猩和人类基因组的科学文献。先前其他人发表的研究表明，这两个基因组的相似度约为 99%。但在独一无二的人类 1% 中，当时的进化生物学家埃尔南·多帕佐（在西班牙瓦伦西亚的费利佩王子研究中心）和他的同事们辨别出不成比例的高数量的基因，这些基因经历了正选择，并在宿主防御和免疫中发挥了关键作用——特别是在被称为炎症反应的防御系统的一部分中。正选择有利于那些磨练我们生存和繁殖能力的基因，这使得它们随着时间的推移在种群中变得更加频繁，这一过程在 DNA 序列中留下独特的“印记”。多帕佐的发现为芬奇脑海中日益增长的想法增添了新的分量。他想知道，自然选择是否赋予了古代人类一个增强的系统，以抵抗微生物威胁并抵御肉类消费增加带来的其他健康危害，从而延长了我们的寿命。
在对抗细菌、病毒和其他试图侵入我们组织的微生物的战争中，人类宿主防御系统挥舞着两种强大的武器：先天免疫系统和适应性免疫系统。先天系统是第一反应者。它在攻击或损伤现场立即启动，以消除病原体并修复受损组织，并且它基本上以相同的方式响应所有威胁。相比之下，适应性系统启动得更慢，根据特定病原体定制其反应。通过这样做，它会产生免疫记忆，从而赋予对入侵者的终身保护。
炎症反应是先天免疫系统的一部分。当组织遭受来自微生物、创伤性伤口、损伤或毒素的损害时，炎症反应就会发挥作用，正如芬奇指出的那样，医生早就认识到它的标志。大约 2000 年前，罗马医学作家奥卢斯·科尼利厄斯·塞尔苏斯描述了炎症的四个主要体征——发热、发红、肿胀和疼痛。芬奇解释说，发热来自线粒体，我们细胞的能量工厂，线粒体开始释放能量作为热量。它起到一种消毒形式的作用，“因为许多细菌在温度升至 40 摄氏度以上时无法生长，”他补充道。另一方面，肿胀是由于受损细胞释放化学物质，促使血细胞将液体渗入附近的组织，从而将受伤区域与健康组织隔离开来。*
芬奇开始检查与宿主防御相关的基因中人类特有的变化。他很快就被影响载脂蛋白 E (APOE) 基因的变化所震惊。这个重要的基因强烈影响脂质的运输和代谢、大脑的发育以及免疫系统的运作。它有三种主要的、人类特有的变体（等位基因），其中 APOE e4 和 APOE e3 是最普遍的。
APOE e4 的 DNA 序列与黑猩猩 APOE 中的 DNA 序列非常相似，这强烈表明它是祖先人类变体，在大约 200 多万年前人属开始时出现，因此可能对我们的寿命产生了最早的影响。APOE e4 在几个关键氨基酸上与黑猩猩版本不同，它有力地增强了炎症的急性期。它促进蛋白质的产生，如白细胞介素-6（有助于升高体温）和肿瘤坏死因子-α（诱导发烧并抑制病毒复制）。古代人类家庭的儿童配备了这种超强的防御系统，更有可能抵抗他们在食物中无意中摄入并在周围环境中遇到的有害微生物。“当人类离开树冠并走向稀树草原时，”芬奇指出，“他们接触到传染性刺激物的机会大大增加。稀树草原上到处都是食草动物的粪便，而人类则赤脚在那里行走。”
此外，携带 APOE e4 的早期人类很可能在另一个关键方面获益。这种变体促进了肠道对脂质的吸收和脂肪在身体组织中的有效储存。在猎物稀少和狩猎不佳的时期，早期的 APOE e4 携带者可以利用这些储存的脂肪，从而提高他们的生存几率。
即使在今天，携带 APOE e4 的儿童也比不携带的儿童享有优势。在一项针对居住在巴西贫民窟的贫困家庭的年轻人的研究中，与非携带者相比，APOE e4 携带者死于由大肠杆菌或贾第鞭毛虫感染引起的腹泻疾病的次数更少。而且，他们在认知测试中得分更高，这很可能是由于他们对胆固醇的吸收更多——胆固醇是大脑中神经元发育的膳食必需品。“所以我们认为这会是适应性的，”芬奇评论道。
延迟的代价
总而言之，APOE e4 似乎是人类长寿之谜的关键组成部分。具有讽刺意味的是，现在我们寿命更长了，这种基因变体似乎在晚年背叛了我们。只有当我们人类的祖先越来越长寿到中年及以上时，它的衰弱影响才变得明显。在利马，芬奇和一个由国际心脏病学家、放射科医生、生物学家和人类学家组成的团队正在古代成年木乃伊保存下来的心血管组织中寻找这些疾病的痕迹。
在利马拥挤的影像单元内，芬奇Hover在一个技术人员的电脑前。这是一个漫长而艰难的上午。运送到该单元的几个木乃伊包裹太大，无法放入 CT 扫描仪。其他木乃伊包裹在扫描后，仅显示骨骼遗骸，这让人怀疑包裹中人体组织的保存是否足以进行研究。
但没有人放弃。屏幕上是一个刚刚从面包车里推来的包裹的清晰的三维 CT 扫描图。心脏病学家格雷戈里·托马斯（来自加利福尼亚州长滩纪念医疗中心）和兰德尔·C·汤普森（来自密苏里大学医学院堪萨斯城分校）弓着身子，仔细检查一个因几个世纪的腐烂和干燥而显得格外陌生的解剖学景观。随着技术人员上下滚动图像，两位心脏病学家逐渐识别出保存完好的软组织和主要动脉的蛇形轨迹。房间里的轻松气氛是显而易见的。然后，两位心脏病学家忍不住快速初步地沿着动脉寻找小的、致密的、白色的斑块——钙化的斑块，这标志着动脉粥样硬化的晚期阶段，或动脉硬化，这是致命性心脏病发作和中风的主要原因。该个体显然有钙化的动脉。
心脏病学家传统上将动脉粥样硬化视为现代文明的疾病。当代行为，如吸烟、避免运动、食用高热量饮食和体重超重，都被认为是增加动脉硬化风险的因素。** 此外，最近的几项研究表明，随着发展中国家的社会变得更加富裕并越来越接受现代西方生活方式，动脉粥样硬化正在发展中国家蔓延。然而，在 2010 年，托马斯和他的同事小组决定通过对古代人类木乃伊进行 CT 扫描并检查他们的动脉来检验动脉粥样硬化是现代富裕生活疾病的观点。
该团队从埃及开始，研究了 52 具木乃伊，年代介于 3500 年至 2000 年前。国家研究中心（吉萨）的生物人类学家穆罕默德·阿尔-托哈米·苏莱曼根据对牙齿和骨骼发育的检查，估计了每个个体的死亡年龄。然后，医疗团队仔细研究了扫描图像。他们在每周的 Skype 通话中讨论图像，在近 85% 的木乃伊中识别出心血管组织。令他们惊讶的是，其中 45% 的木乃伊患有明确或可能的动脉粥样硬化——明确的证据表明古代人群患有这种疾病。“我们[也]对我们在古代埃及年轻人身上发现的动脉粥样硬化程度感到有点惊讶，”团队成员詹姆斯·萨瑟兰回忆道，他是加利福尼亚州拉古纳希尔斯南海岸放射医学集团的放射科医生。“平均死亡年龄约为 40 岁。”
当他们的论文于 2011 年春季在《美国心脏病学会杂志》上发表时，芬奇立即联系了该团队，提出了对研究中检测到的高水平动脉粥样硬化的新解释。芬奇指出，古代埃及人对瘟疫和感染并不陌生。之前的研究表明，许多古代埃及人暴露于多种传染病，包括疟疾、肺结核和血吸虫病（一种由受污染的水中发现的微小寄生虫蠕虫引起的疾病）。APOE e4 携带者凭借其增强的免疫系统，往往能在许多儿童期感染中幸存下来。但他们在富含病原体的环境中经历了数十年的慢性高水平炎症——这些水平现在与几种致命的老年疾病有关，包括动脉粥样硬化和阿尔茨海默病。事实上，表征动脉粥样硬化的动脉斑块似乎在血管壁的炎症和伤口愈合过程中积累。“虽然将阿尔茨海默病的老年斑说成是某种形式的结痂可能有点牵强，就像动脉血管上的斑块一样，但它们具有许多相同的成分，”芬奇认为。
托马斯和他的同事邀请芬奇加入他们的团队。他们共同决定收集更多数据，检查来自各种文化的古代木乃伊的心血管组织。他们最初研究中的埃及木乃伊可能来自负担得起木乃伊化的富裕上层阶级：这些人可能很少锻炼，并且经常食用高热量食物。因此，该团队将研究范围扩大到其他非常不同的文化。他们检查了犹他州古代普韦布洛人木乃伊和阿拉斯加百年历史的乌南甘人木乃伊的现有 CT 扫描图。此外，他们还分析了他们拍摄的秘鲁沿海地区前西班牙时期木乃伊的扫描图。这些个体的年代最早可追溯到公元前 1500 年。
今年三月，该团队在《柳叶刀》杂志上发表了他们的研究结果。在检查的 137 具木乃伊中，34% 的木乃伊患有很可能或确定的动脉粥样硬化。值得注意的是，扫描显示所有四个古代人群都患有这种疾病，包括以海洋食物为主食的狩猎采集者乌南甘人。这些发现显然挑战了动脉粥样硬化是一种现代疾病的观点，并指向了另一种解释。“前现代条件下高水平的慢性感染和炎症可能促进了动脉粥样硬化的炎症方面，”该团队写道。
芬奇说，也许，古代基因变体增强了我们的炎症反应并提高了我们生存到生殖年龄的机会——APOE e4——带来了一个巨大的、延迟的代价：心脏病发作、中风、阿尔茨海默病和其他衰老慢性病。事实上，APOE e4 似乎是生物学家称之为拮抗多效性的经典案例，在这种情况下，一个基因对年轻人有强烈的积极影响，而对老年人有不利影响。“我认为这些是非常有趣的想法，”德克萨斯大学健康科学中心圣安东尼奥分校的生物学家和老年病学家史蒂文·奥斯塔德说。“我们拥有的证据支持这些想法。”
改进免疫反应
研究还指出了其他有助于我们长寿的基因变体。大约在智人在非洲出现大约 20 万年前的同一时间，出现了第二个主要的 APOE 变体。这种等位基因被称为 APOE e3，它增强了 40 至 70 岁成年人的健康，并有助于减缓衰老过程，如今它在人类群体中的流行率在 60% 至 90% 之间。正如芬奇指出的那样，与那些携带祖先变体的人相比，APOE e3 携带者产生的炎症反应较弱。此外，他们似乎更适应富含肉类和脂肪的饮食。总的来说，他们的血液胆固醇较低，并且不太容易患上夺走老年人活力的疾病：冠心病、认知能力下降和阿尔茨海默病。事实上，更近期的变体的携带者比他们的 APOE e4 邻居享有长达六年的预期寿命。“APOE e3，”芬奇指出，“可能是长寿命进化的一个因素。”
然而，APOE 并不是唯一与人类长寿进化相关的基因。在加州大学圣地亚哥分校，医学教授阿吉特·瓦尔基和他的同事正在研究其他几个基因，这些基因可能经历了变化，从而提高了我们的生存几率并延长了我们的寿命。瓦尔基的研究重点是与宿主防御相关的 SIGLEC 基因。这些基因表达的蛋白质跨越我们的细胞膜，作用有点像哨兵。瓦尔基解释说，它们的功能“是识别朋友，而不是敌人”。这绝非易事。为了愚弄这些哨兵，传染性病原体会进化出伪装，伪装由模仿“朋友”携带的蛋白质组成。
2012 年，瓦尔基和他的团队在美国国家科学院院刊上发表了一项研究，该研究确定了这些基因中的两项关键变化，这两项变化可追溯到至少 20 万至 10 万年前，并磨练了我们抵抗病原体的能力。一项变化产生了祖先灵长类动物基因 SIGLEC 17 的新人类变体。然而，这种变体没有功能。第二个事件完全删除了祖先基因 SIGLEC 13。为了更好地理解这些变化，瓦尔基和他的同事们通过实验复活了曾经由 SIGLEC 13 和 17 表达的蛋白质。他们发现，这两种祖先蛋白质都已被负责两种婴儿期危及生命的感染的病原体“入侵”：B 族链球菌和大肠杆菌 K1。因此，随着自然选择开始从我们的基因组中淘汰这些受损的基因，人类婴儿的生存几率上升了。
这些发现为免疫系统增强在延长人类寿命中发挥了重要作用的假设增添了新的燃料。“我们的免疫系统经历了很多变化，”瓦尔基说。随着遗传学家和生物学家继续研究我们基因组中人类独有的部分，许多人开始寻找其他基因变体和遗传事件，这些变体和事件促成了我们今天的长寿。
然而，这些发现已经引起了一些研究人员的深思。公共卫生信息长期以来一直警告说，久坐不动的夜晚和高热量饮食等生活方式选择是造成动脉粥样硬化、心脏病发作和中风高发的主要原因。但新的研究——尤其是关于古代木乃伊的研究——表明，情况可能并非如此简单。我们的 DNA 和过度活跃的免疫系统很可能有助于此类疾病的发展。“所以也许我们对动脉粥样硬化的控制程度比我们想象的要小，”心脏病学家汤普森沉思道。“也许我们的思维框架应该转变。”他补充说，也许研究人员应该寻找尚未发现的风险因素。
新的发现也提出了关于人类长寿的一个基本问题。我们能否或是否应该期望寿命延长的趋势继续下去？一些科学家预测，在 2000 年之后在预期寿命已经很高的国家（包括美国、加拿大、英国和日本）出生的婴儿将活到 100 岁。然而，芬奇对此持谨慎态度。他说，许多人群中肥胖症的出现趋势以及气候变化带来的环境恶化很可能会对人类寿命产生负面影响，并给这项工作带来重大挫折。“我认为有理由对此保持谨慎，”芬奇总结道。“但时间会证明一切。”
*勘误 (12/9/13)：本段最后三句话包含错误。它们应为：发热和发红来自流向受损组织的温暖血液的迅速而明显的增加。然后，肿胀是由于血管通透性增加而引起的，这会导致细胞和血浆渗入受影响的区域，携带可以帮助防止感染扩散和启动伤口愈合的蛋白质。
**澄清 (12/9/13)：这句话应为：当代行为，如吸烟、避免运动、食用高热量饮食和体重超重，都被认为是增加这种疾病风险的因素。