在印度韦洛尔基督教医学院广阔校园的招待所自助餐厅里，阴影拉长。T. 雅各布·约翰全神贯注于一个困扰他多年的问题，既没有注意到逐渐暗淡的光线，也没有注意到聚集的蚊子。他正在谈论口服小儿麻痹症疫苗。
约翰身材瘦小，说话和行动速度都很快，让人难以相信他已 76 岁高龄。他是印度顶尖的小儿麻痹症专家之一。他曾接受儿科医生、病毒学家和微生物学家的培训，长期以来一直批评继续依赖口服小儿麻痹症疫苗（在小儿麻痹症术语中称为 OPV）。这项疫苗已被使用了近 25 年的国际运动用于在全球范围内消除这种致残甚至致命的疾病。这种疫苗既是一种优秀的工具，也是一种不完善的工具。它价格低廉，易于管理（每剂只需在舌头上滴几滴血清），已使世界走到小儿麻痹症即将被根除的临界点。事实上，世界卫生组织今年 1 月宣布，印度已有一年没有自然发生的小儿麻痹症病例。但是，如果疫苗的分配没有经过精心的协调，那么继续使用这种疫苗（至少按照目前的配方）实际上可能会阻碍世界消除小儿麻痹症。
今天，约翰正在与一位记者谈论口服疫苗的特定成分引起的问题。这种疫苗使用减弱的病毒来引发对三种小儿麻痹症毒株（分别称为 1 型、2 型和 3 型）的免疫力。（一种昂贵的替代疫苗，在富裕国家很受欢迎，由完全灭活或“杀死”的病毒组成的注射配方制成；称为 IPV。）问题是：2 型小儿麻痹症病毒已不复存在于自然界；最后一个源于自然循环病毒的病例报告于 13 年前。
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如果口服疫苗中的病毒完全无害，那么继续接种 2 型疫苗就不会令人担忧。然而，在极少数情况下，疫苗中减弱的病毒会恢复为致病病原体，并引发它们本应预防的疾病。在野生小儿麻痹症病毒仍然构成威胁的地方，自然感染的风险大于疫苗带来的小风险。但是，如果 2 型小儿麻痹症麻痹的唯一风险来自疫苗本身的毒株，那么继续使用该毒株很可能被认为往好里说是毫无用处，往坏里说则是不道德的。然而，只要口服疫苗含有 2 型病毒，全球 100 多个国家的儿童就必须（矛盾地）接种 2 型小儿麻痹症疫苗，以保护他们免受疫苗中的 2 型病毒侵害。
2004 年，约翰给医学杂志《柳叶刀》写了一封信，敦促国际社会从口服疫苗中去除 2 型成分，从而使其成为一种“二价”疫苗，可以预防 1 型和 3 型小儿麻痹症病毒。然而，像约翰对口服小儿麻痹症疫苗提出的其他抱怨一样，这项建议也没有得到任何回应——直到现在。
全球根除小儿麻痹症倡议（由世卫组织、联合国儿童基金会、国际扶轮社和疾病控制与预防中心合作）正在集结力量，支持一项从口服疫苗中去除 2 型成分的倡议。该提案是最终逐步淘汰口服小儿麻痹症疫苗的计划的重大改革的一部分，一旦所有类型的野生小儿麻痹症病毒被证实已消灭，就将彻底淘汰口服疫苗。世界卫生组织理事机构世界卫生大会将被要求在其 5 月的年度会议上批准提前撤回口服疫苗的 2 型成分。
如果政策变更获得通过（预计大会将投票赞成），此举将消除多年来一直困扰根除工作的道德问题。它还可以加快在仍然流行两种毒株的三个国家（阿富汗、巴基斯坦和尼日利亚）消灭剩余两种小儿麻痹症毒株的工作；2010 年《柳叶刀》杂志的一项研究表明，针对两种目标的疫苗比必须预防三种小儿麻痹症毒株的疫苗至少有效 30%。然而，小儿麻痹症病毒有一种逃避遏制努力的恶习。例如，去年，中国报告了十多年来的首例病例——基因检测溯源到巴基斯坦。有人担心，调整口服小儿麻痹症疫苗可能会产生意想不到的后果，从而扰乱一项已经超出原定截止日期 12 年且仍在继续的根除运动。
改变策略
半个世纪以来，各国一直使用注射和口服疫苗来保护其公民免受小儿麻痹症的侵害。乔纳斯·E·索尔克开发了灭活病毒疫苗，该疫苗于 1955 年获得美国许可，阿尔伯特·B·萨宾开发了口服疫苗，该疫苗于 1962 年在美国获得完全批准 [有关萨宾努力的最新详细信息，请参阅威廉·斯旺森的“冷战疫苗的诞生”]。口服疫苗的最大优势——除了其低廉的成本（每剂约 15 美分，而注射疫苗每剂 3 美元）——在于它能够引发低水平且通常安全的感染，从而促使免疫系统做出反应，从而使接受者获得免疫力。另一个额外的好处是，接种疫苗的儿童会在粪便中排出疫苗病毒；在家庭、操场和社区中，这些疫苗病毒会从接种疫苗的儿童传播到未接种疫苗的儿童，从而在未接种疫苗的儿童中引发保护性免疫反应。卫生当局从 20 世纪 60 年代初就已知道，萨宾的活病毒疫苗偶尔会使接受滴剂的儿童（甚至更罕见的是他们的直接接触者）瘫痪，但他们认为受到保护的数百万人证明了这种不幸的代价是合理的。（疫苗病毒也会自行传播，从而在大量未接种疫苗的儿童中引起问题，这一观点直到很久以后才被认识到。）最终，大多数国家都采用了萨宾的口服小儿麻痹症疫苗来保护他们的儿童——尽管有些国家，例如美国，后来又转回索尔克的注射配方。
多年来，全球根除战略一直非常简单明了：在那些喜欢口服疫苗或无法负担更昂贵的灭活小儿麻痹症疫苗的国家使用口服疫苗，直到野生小儿麻痹症病毒被宣布消失。然后，在预先安排好的时间，所有国家将同时停止使用口服疫苗。富裕国家无疑会继续使用灭活病毒疫苗接种一段时间，以进一步防范意外的再次出现，但如果发展中国家无法负担得起这种选择，那么他们的孩子将无法接种疫苗——世界将屏住呼吸，等待看看小儿麻痹症是否真的消失了。
在过去十年中，许多小儿麻痹症专家反对该计划，称其为一场高风险的实验，将使数百万儿童面临风险。现在看来，所谓的“突然停止”方法可能最终要被放弃了。“大多数人已经放弃了突然停止，”全球根除小儿麻痹症倡议组织负责研究政策和产品开发工作的世卫组织科学家罗兰·W·萨特说。关于超小剂量灭活小儿麻痹症疫苗有效性的有希望的研究正在创造希望，即最终可以将微量或“分数”剂量的注射小儿麻痹症疫苗捆绑到六合一儿童疫苗中，从而为世界各地的儿童提供针对白喉、破伤风、百日咳、乙型肝炎、b 型嗜血杆菌和脊髓灰质炎的保护，萨特说。但这一目标将在未来某个时候考虑。
目前，重点是安全地从口服小儿麻痹症疫苗中消除 2 型病毒。除了保留 2 型成分引发的道德问题外，世卫组织和其他卫生机构还在应对另一个担忧：该成分正在阻碍彻底消除小儿麻痹症。“真正的驱动因素是，你如何加速根除？”长期领导世卫组织小儿麻痹症工作的不知疲倦的加拿大人 R·布鲁斯·艾尔沃德说。他和他的团队得出的答案是，找到一种方法逐步淘汰三部分（“三价”）口服疫苗，转而使用针对 1 型和 3 型的配方。他们预计会立即看到好处，因为两株疫苗比三价疫苗更有效。事实上，这就是为什么印度和尼日利亚在过去几年的某些免疫接种轮次中使用两株疫苗的原因。（高危地区的儿童通常会多次接种疫苗以增强免疫力。）
棘手的过渡
全球官员越来越感到需要改变三价疫苗，因为随着自然发生的病例数量持续减少，归因于 2 型疫苗成分的麻痹病例变得越来越难以辩解。多年口服疫苗的经验表明，在同一年出生的每 100 万名儿童中，有 2 到 4 名儿童会因口服疫苗而患上小儿麻痹症，其中约 40% 的病例是由 2 型病毒成分引起的。（儿童因疫苗感染小儿麻痹症的风险随着他或她接种的额外剂量而降低。）总而言之，世卫组织估计每年约有 120 名儿童因接种疫苗而患上小儿麻痹症，尽管约翰认为真实数字是该数字的数倍。
此外，还有罕见的因小儿麻痹症疫苗接种引起的间接有害影响。从 2000 年到 2010 年，疫苗病毒从接种疫苗的儿童到未接种疫苗的儿童的二次传播导致至少 538 例小儿麻痹症病例。2 型疫苗病毒是 84% 二次病例的罪魁祸首。
当疫苗本身引起小儿麻痹症时，由此产生的疾病称为疫苗相关性麻痹性脊髓灰质炎，或 VAPP；当未接种疫苗的人因疫苗病毒从人到人传播而感染小儿麻痹症时，该病毒被称为疫苗衍生小儿麻痹症病毒，或 VDPV。
疫苗衍生小儿麻痹症的最大爆发始于 2005 年，目前仍在尼日利亚蔓延，未接种疫苗的儿童中 2 型疫苗病毒的传播已导致至少 376 人瘫痪。来自尼日利亚疫情的疫苗衍生病毒也已传播到附近的尼日尔和几内亚。艾尔沃德说，在世界可以安全地从口服小儿麻痹症疫苗中去除 2 型成分之前，必须阻止尼日利亚的疫情。可悲的是，尽管存在风险，但必须继续使用包含 2 型毒株的配方进行疫苗接种，因为就目前而言，这是赋予该毒株免疫力的最可行方法。
一旦 2 型成分可以安全去除，卫生官员预计将有一个过渡期，届时将首先使用注射疫苗，然后依次使用两株口服疫苗。需要灭活病毒疫苗来提高对 2 型病毒的免疫水平，以防该毒株的任何残留病毒仍在传播。卫生当局希望通过给所有儿童注射一到两剂分数剂量的灭活配方，将价格降至低于全面的注射疫苗运动的成本。研究表明，在某些情况下——并且当与同一个人使用口服疫苗按顺序进行时——分割剂量的灭活疫苗应与提供全效注射剂一样有效。
世卫组织的艾尔沃德说，通过批量购买、本地制造（在印度和中国等地区）和分数剂量给药，为全面转向二价疫苗做准备所需的注射疫苗成本可以降至每剂 35 或 40 美分。经济分析表明，如果每次注射的价格可以降低到 50 美分，那么即使在非常贫穷的国家，使用灭活疫苗也变得可行。底线是，至少相对于通常的配方而言，超便宜版本的注射疫苗“突然改变了游戏规则”，艾尔沃德说。“你正在将成本从讨论中移除，并且你正在进行科学讨论和计划讨论，讨论当今管理小儿麻痹症风险的最安全方法是什么。”
以经验为基础
即使在像美国这样拥有大量资源的国家，小儿麻痹症疫苗之间的过渡也是一项复杂的任务。当美国在 20 世纪 90 年代初中期首次开始考虑转回索尔克的灭活疫苗时，许多官员坚决反对。他们担心此举会适得其反。
严格依赖灭活疫苗将意味着，以前会从疫苗病毒传播中获得保护的一些未接种疫苗的个人将不再获得被动保护。他们将容易受到携带小儿麻痹症病毒的旅行者或接种过活型疫苗的人的疫苗病毒的感染。“我们花了很多时间才说服人们，像我们这样的国家，在我们的免疫接种计划中取得了如此大的成功，我们可以转向 IPV，”杜克大学医学院儿科荣誉教授塞缪尔·L·卡茨说，他是麻疹疫苗的共同开发者，直到大约一年前，他还是世卫组织小儿麻痹症研究委员会主席。
沃尔特·奥伦斯坦是埃默里大学的小儿麻痹症专家，曾与疾病预防控制中心和比尔及梅琳达·盖茨基金会合作，他是口服小儿麻痹症疫苗的坚定支持者。他确信，美国之所以能够摆脱小儿麻痹症的祸害，仅仅是因为萨宾疫苗的二次传播。“我很害怕，如果我们只转向 IPV，我们仍然会面临新的小儿麻痹症爆发的风险，”奥伦斯坦解释道。他知道疫苗每年都会使一些儿童瘫痪，但他担心，如果转向灭活小儿麻痹症疫苗导致免疫力出现漏洞，小儿麻痹症病毒可能会趁虚而入，那么将会有更多儿童受到伤害。
在为讨论美国是否应转回灭活小儿麻痹症疫苗而举行的众多会议中的一次会议上，奥伦斯坦经历了一次宗教式的转变。那一年是 1996 年；自小儿麻痹症在美国境内传播以来已经过去了 17 年。因小儿麻痹症疫苗病毒致残的人员出席了会议，呼吁进行变革。“当我看着那些人，并意识到如果他们接种了 IPV，他们将永远不会瘫痪，并且很可能受到小儿麻痹症的保护时，很难继续坚持下去，”奥伦斯坦承认。“这是一个决定性的时刻。我成为了一名 IPV 倡导者。”美国于 1997 年开始逐步淘汰口服疫苗（在 1999 年之前，美国同时为儿童接种两种疫苗，以保证维持足够的公共保护水平）。
奥伦斯坦生动地回忆起当时的uncertainty。“如果我们错了，如果这些恐惧成真，我们在美国爆发了大规模的小儿麻痹症，人们会说，‘你们到底为什么要转换？’当历史学家比制定政策容易得多。因为有很多未知数。”
最终游戏
经验很快证明美国做出了正确的决定。在转向灭活小儿麻痹症疫苗后的几个月内，疫苗相关的小儿麻痹症病例数降至零。目前，有 56 个国家专门使用灭活疫苗。（一些国家，如瑞典，一直选择更安全但更昂贵的注射疫苗。）16 个国家同时使用两种疫苗进行免疫接种，121 个国家仅使用口服疫苗。
全球根除小儿麻痹症倡议组织的萨特说，从三价口服疫苗转向二价口服疫苗可能会在 2013 年 4 月至 2014 年 4 月之间的某个时间发生。在采取行动之前，许多事情必须到位，包括确保墨西哥、中国和巴西等生产口服小儿麻痹症疫苗的国家迅速获得二株口服疫苗的许可。如果他们要求制造商对较新的疫苗进行额外的安全性和有效性试验，而不是依赖世卫组织主导的已完成的临床试验，则转换可能会延迟。
仍然存在重大问题。分数剂量的灭活疫苗将在所有地方、仅在高风险国家引入，还是在高风险国家及其邻国引入？与口服疫苗不同，注射配方必须由医疗专业人员给药，而许多小儿麻痹症前线国家也缺乏训练有素的人员——因此，需要明智地调动资源。参与讨论的奥伦斯坦说，细节仍在制定中。目前，世卫组织成员国仅被要求批准分阶段撤回口服疫苗病毒成分，首先是世卫组织文件描述为“特别成问题的萨宾 2 型小儿麻痹症病毒”。
开发二株口服疫苗能否让八年前推动这一变革的约翰满意？具有讽刺意味的是，他现在是担心该计划的人之一。在看到疫苗衍生小儿麻痹症病毒很容易在人与人之间传播后，他现在认为，在未来几年内让儿童在没有 2 型病毒保护的情况下是不安全的，因为一些疫苗衍生病毒可能仍然潜伏在环境中未被发现。约翰说，只有在有确凿证据表明灭活疫苗的准备工作已导致针对 2 型小儿麻痹症病毒的非常高、广泛的免疫水平之后，他才会放心地进行转换。否则，他担心，即使是过去几年缓慢的进展也会消失，小儿麻痹症将继续使儿童致残多年。
本文以“小儿麻痹症的最后演出”为题发表在印刷版上。