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过去，研究人员已经观察到线粒体功能不良与帕金森病之间存在关联。帕金森病是一种中枢神经系统的神经退行性疾病，会损害言语和运动功能，影响全球五百万人。一项新的荟萃分析表明，负责线粒体机制的10个相关基因组的低表达水平在这种疾病中起着重要作用——所有这些以前都与帕金森病无关。这项研究今天在线发表在科学转化医学杂志上，进一步指出这些基因组的主开关可能是未来疗法的潜在靶点。
线粒体是几乎存在于身体每个细胞中的特殊细胞器，它利用细胞呼吸产生最重要的化学能来源之一——三磷酸腺苷 (ATP)，这是一种多功能的核苷酸，为从细胞分裂到细胞信号传导，再到大分子跨细胞膜运输的一切过程提供能量。由于线粒体对于细胞的正常功能至关重要，因此受损和功能失调的线粒体与多种疾病和障碍有关，例如糖尿病和精神分裂症。脑组织特别容易受到线粒体缺陷的影响，因为神经元通常具有高能量需求。
查琳·朱是匹兹堡大学医学院的神经病理学家，她研究了线粒体功能与帕金森病之间的联系，但未参与这项新研究，她称之为“一篇非常有趣的论文”，并补充说这项大规模研究“表明线粒体功能障碍很早就发生，并且无论出于何种原因，线粒体生物发生要么受损，要么无法满足神经元的需求。”
在三阶段荟萃分析中，哈佛大学神经学家克莱门斯·舍泽尔及其合作者分析了从患有症状性或无症状性帕金森病或健康患者身上采集的410个样本中的基因表达，其中包括来自黑质的185个样本——黑质是多巴胺神经元特别容易退化的中脑区域。
他们的分析表明，10个特定基因组（编码相同生物途径或过程的基因组）的低表达与帕金森病持续相关。这10个基因组编码负责四个相关生物能量过程的蛋白质：核编码线粒体电子传递（关键的能量提取操作）、线粒体生物发生（新线粒体的形成过程）以及葡萄糖利用和葡萄糖感应（评估和修改葡萄糖水平的过程）。研究人员指出，他们的发现表明，与早期研究相比，线粒体功能存在更广泛的缺陷。特别是，分析发现构成细胞电子传递链的几乎所有蛋白质复合物都存在缺陷。
舍泽尔说：“长期以来，人们一直认为电子传递链中复合物I的缺陷是帕金森病的原因之一，但这种缺陷的普遍性从未明确。” “我们发现，在分子水平上，复合物I的缺陷可能只是普遍存在的能量基因缺陷的冰山一角。”
一种名为过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α (PGC1-α) 的蛋白质调节研究人员鉴定的许多基因的表达。该团队测试了PGC1-α的过表达是否可以保护大鼠脑细胞培养物免受鱼藤酮的侵害。鱼藤酮会抑制神经元线粒体中电子传递链的复合物I，并产生许多与帕金森病相似的症状。他们发现，激活PGC1-α 可以减少细胞损伤和死亡，从而阻断鱼藤酮的部分神经毒性。这些发现表明，类似地修饰这种调节蛋白可能是未来帕金森病的一种可行疗法。早期的研究表明，包括农药暴露在内的环境因素可能会加剧线粒体功能的遗传缺陷，这可能解释了某些帕金森病病例。
舍泽尔说：“最令人兴奋的结果是发现了PGC1-α作为早期干预治疗的潜在新靶点。” “它是一个主开关，可以开启数百个构建细胞动力工厂机制所需的基因。” 目前帕金森病尚无治愈方法，但可以通过深部脑刺激手术、物理疗法和增加大脑多巴胺信号传导的药物来控制病情。
朱说，这项研究强调，健康细胞需要的不仅仅是功能正常的线粒体——它们还需要支持一种线粒体生命周期，该周期涉及持续的产生、修复和回收。“在回收和维持健康线粒体的任何一个阶段的干扰都可能导致帕金森病，”她说。“神经元尤其依赖线粒体进行新陈代谢。”