两组研究团队最近将人体23对染色体之一（携带细胞遗传密码）上的大规模突变与自闭症联系起来，这一发现有助于揭示这种困扰科学家数十年的疾病的遗传基础。这一发现代表了迄今为止最具体的证据，表明基因组中的结构变异在疾病发展中起着至关重要的作用，其症状包括社交障碍、沟通困难和强迫行为。
本月，科学家公布了证据，表明估计1%的自闭症病例可能源于涉及16号染色体上25至30个基因的结构变化。1月9日，由马萨诸塞州总医院（MGH）和波士顿儿童医院的研究人员领导的一个团队宣布，他们在研究的1400名自闭症患者中的12人身上发现了拷贝数变异——遗传密码片段的缺失或重复，这些变异改变了一个人携带的基因拷贝数。（一个人通常从父母双方各获得一份基因拷贝。）研究人员在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上报告说，他们在另外两个队列中复制了这一发现——一个队列有500名参与者，另一个队列有300名被诊断患有自闭症的个体。一周后，一个加拿大研究团队在《美国人类遗传学杂志》上宣布，他们在同一区域发现了遗传缺陷，样本为927人——其中427人患有自闭症。
在一系列证据表明基因重排是自闭症的关键罪魁祸首之际，这些背靠背的发现应运而生。（染色体16是第二个被认定为该疾病的致病突变的拷贝数变异实例。科学家们在1994年首次报告了15号染色体上过量的遗传物质与自闭症之间的联系，这一发现此后被复制并证实为拷贝数变异。）
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不到一年前，自闭症基因组计划（AGP）联盟，一个由来自世界各地不同机构的120多名科学家组成的集体，在《自然遗传学》上报告说，他们在几名自闭症患者中发现了类似的染色体变异。大约在同一时间，纽约长岛冷泉港实验室的科学家们专注于有自闭症儿童的家庭，报告说，估计所有报告的自闭症病例中有10%到30%可能是由儿童基因拷贝数的新（或自发）突变引起的（这些突变在父母双方中均未发现）。
国际科学联盟昨天宣布，鉴于越来越多的证据表明拷贝数变异与自闭症等疾病之间存在联系，该联盟计划对来自世界各地的1000人的基因组进行测序，以试图找出遗传嫌疑犯。“在过去18个月完成的调查显示，基因组结构中的这些差异可能在对某些疾病（如智力迟钝和自闭症）的易感性中发挥作用，这些变异的重要性已变得越来越清晰，”参与组织之一的美国国立卫生研究院在一份声明中说。
哈佛大学医学院和MGH的医学助理教授，以及NEJM研究的共同作者马克·戴利指出，“在一个通常拷贝数稳定的区域看到这些自发的缺失和重复是非常不寻常的。我们在一个足够多的病例中发现的这种特定的自发突变，表明其是自闭症的风险因素。”
“我真的很高兴，因为我们在[染色体] 16上使用加拿大队列发现了相同的结果，”多伦多儿童医院应用基因组学中心主任，第二项研究的共同作者斯蒂芬·谢勒补充说。“复杂疾病的验证非常令人兴奋。”
对自闭症相关基因的搜索导致了令人震惊的疾病复杂性证据，据估计，全球每150名新生儿中就有一人患有这种疾病。自闭症涉及一系列具有相似症状的疾病，包括雷特综合征，研究人员已将其与特定的基因突变联系起来。该综合征仅侵袭女孩，其特征是反社会行为和认知缺陷。但是，绝大多数自闭症相关疾病的确切病因仍然是一个谜：经典的遗传研究（将疾病与单核苷酸多态性（SNP——遗传密码中一个单元的缺失、添加或替换）联系起来）已经返回了许多不同的标记，但很少有得到良好复制的候选者。
过去五年中，一些研究团队使用了微阵列或基因芯片技术来比较基因组，并快速扫描每个染色体上的拷贝数变异。戴利说，微阵列数据为他的团队提供了对其正在审查的大量数据集的早期分析；他说，科学家计划用SNP关联研究来跟进他们的初步发现。加拿大研究人员——其中一些人是AGP联盟的成员——专门着手检查拷贝数缺陷。
戴利认为，这些结构事件可能仅是一些自闭症病例的幕后推手。“我认为中间立场是，自闭症的一些遗传基础植根于这些自发的缺失或重复，”他说。“与此同时，在我们的数据集中，我们没有看到这样的区域。这是难题的一部分，但它不仅仅是这种类型的事件。”
冷泉港的遗传学家，也是2007年《科学》论文的资深作者迈克尔·维格勒认为，成功地在基因组中找到这些病变对于揭开自闭症的谜团至关重要。他认为，至少，它们将为研究人员指明正确的方向。
“将拷贝数变异作为遗传疾病原因的一般方法可能已经经历了指数级——它可能是超指数级的——飞跃，”他说。“因此，在2003年，我们发表了[之前的]《科学》论文，该论文表明，在正常、健康的人群中，存在[大量的]拷贝数变异。”
两项新研究都发现，涉及25至30个16号染色体基因（其中几个已知在发育中的大脑中起作用）的拷贝数事件（重复或缺失）似乎会导致自闭症。“该区域——或者更确切地说，该区域中的一个基因——显然对[拷贝数]剂量非常敏感，”戴利说。“过多或过少都会导致发育差异。”
在缺失该DNA片段的情况下，受损基因可能不会产生足够的蛋白质。这可能会潜在地导致无数的故障，因为蛋白质通常以复合物形式工作。因此，一种蛋白质的缺乏可能会阻碍整个协作努力。同样，由重复引起的一种蛋白质过量也会导致复合物畸形。
谢勒说，加拿大数据集还有另一个复杂之处：在评估的427名自闭症患者中，7%的人表现出拷贝数变异的证据。在该组中，27人（11%）具有两个或多个自发的缺失或重复（或每种一个）。其中一人在22号染色体上有一个缺失，该缺失影响了SHANK3等基因，SHANK3与智力迟钝有关。这种缺失伴随着20号染色体上遗传片段的重复。
谢勒称20号染色体上的突变为“修饰符”，这增加了表型的复杂性。“其中一些拷贝数变化会增加患自闭症的风险，但它们可能需要与其他最终导致疾病的变化一起遗传，”他说。“它将根据你的性别、你的遗传背景以及可能的环境而变化。”他认为，没有20号染色体改变的人更有可能患上智力迟钝，而有20号染色体改变的人更有可能患上自闭症。
这与维格勒提出的自闭症统一遗传理论一致，维格勒对自闭症遗传资源交换（一个自闭症研究人员团体，他们共享从患有自闭症儿童的家庭收集的数据）汇编的大型数据集进行了严格的统计分析。维格勒提出了修饰基因的想法，部分是为了解释男孩和女孩之间自闭症发病率的差异。（男孩患自闭症的可能性是女孩的四倍。）
那么关于16号染色体的最新发现有多重要呢？“这将成为功能研究、模型生物研究以及人类样本遗传后续研究的重点，”戴利说。他解释说，临床医生监测在该处物质缺失或重复的儿童，最终可能能够找到一组与之匹配的特定症状，这些症状伴随着那些特定的遗传事件。“儿童医院的人，”戴利指出，“已经在将其转化为关键的筛查工具。”
就谢勒而言，他根据他对一个家庭的初步观察，认为16号染色体上DNA的缺失可能导致自闭症，并伴有智力迟钝以及主动脉瓣（心脏四个瓣膜之一）的紊乱，这可能导致癫痫发作。“事实上，”他说，“如果你看到…[这对症状]，以及自闭症，它可能预测[染色体-] 16缺失。”
如果这被证实，那么提前寻找缺失可能对早期干预至关重要。“我们试图进行一项彻底的研究，”谢勒说，“以便我们可以说服人们将微阵列分析作为其检查的一部分。”