一位自称blueberryoctopus的年轻女子，在Experience Project网站上讲述了她与抗抑郁药斗争的经历。她表示，她服用帕罗西汀（一种常用的选择性血清素再摄取抑制剂，SSRI）一年，但最终因其破坏了她的性欲而停止服用。她转而服用阿普唑仑，一种抗焦虑药物，这恢复了她的性欲，但代价是症状复发。然后又服用帕罗西汀，接着是依地普仑（另一种SSRI），然后是普瑞斯提克，一种相关类别的抗抑郁药，即SNRIs（血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）。在发帖时，她正在服用另一种SSRI，舍曲林，以及安非他酮（一种SNRI的同类药物，它影响多巴胺以及去甲肾上腺素的活性），目的是抵消舍曲林的性副作用。“我没有注意到安非他酮有什么明显的不同，但我现在服用的是最低剂量，”她写道。“我下周要去看我的精神科医生，所以也许他会增加剂量。谁知道呢。”
这是一种典型的试错法来开抗抑郁药，不仅针对抑郁症本身，也针对像blueberryoctopus这样的相关疾病。《午夜之魔》，安德鲁·所罗门关于抑郁症的里程碑式著作中写道，这种策略“让你感觉自己像个飞镖靶”。
令人困扰的副作用并非采用飞镖靶方法的唯一原因。自20世纪80年代和90年代推出以来，主导抗抑郁药市场的SSRIs和SNRIs并非对所有人都有帮助，最终在超过三分之一的使用者中失效。一种今天似乎有效的药物很可能明天就停止帮助。而且这些药物可能需要几周时间才能开始产生明显的疗效，这段等待期可能尤其危险。根据2006年《美国精神病学杂志》的一份报告，在服用SSRIs的抑郁症老年人（66岁及以上）中，治疗第一个月的自杀风险比随后的几个月高五倍。
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显然，患者迫切需要更快、更好的抗抑郁药，但新型药物的研发渠道正在枯竭。事实上，在过去几年中，葛兰素史克等制药巨头已经宣布打算放弃精神病药物的开发，认为它太昂贵、太困难、成功几率太低。
政府和学术实验室以及小型制药公司的一些科学家正在努力弥补这一缺口。他们的努力是否会成功仍然是一个悬而未决的问题。但对于全国约1500万抑郁症患者来说，新药来得再快也不为过。许多人仍然无法通过谈话疗法和药物获得帮助，并且不顾一切地想尝试任何方法来缓解精神上的痛苦，包括诸如在头部植入电极或在大脑中烧洞等实验性治疗方法。
寻求速度
旨在寻找速效抗抑郁药的研究人员一直在研究已知能迅速提振情绪的化合物，希望能弄清楚为什么它们比SSRIs起效快得多，SSRIs会提高大脑中血清素（一种信号分子）的水平。氯胺酮就是这样一种化合物。
氯胺酮是一种麻醉剂、镇痛剂和娱乐性药物，在街上被称为“K粉”。它除了其他作用外，还会影响意识并引起幻觉，啮齿动物实验表明它可能对神经细胞有毒——所有这些都使其不太可能成为理想的抗抑郁药。但事实证明，研究这种化合物对于了解如何使抗抑郁药更快地减轻症状非常有意义。正如耶鲁大学的罗纳德·杜曼和乔治·阿加贾尼安及其同事所证明的那样，在注射氯胺酮后仅两小时，实验鼠就开始增加产生构建新的突触所需的蛋白质——突触是信号在神经细胞之间流动的接触点——在前额叶皮层中。已知大脑的这个区域（位于眼睛正后方）在抑郁症患者中行为异常。在注射氯胺酮24小时后，大鼠也开始沿着树突（神经细胞的突出部分，接收来自其他神经元的信号）长出新的突触棘，就像圣诞橙子中的丁香一样。突触棘越多，传输速度越快。在杜曼和阿加贾尼安的实验中，突触棘越多，动物表现出的抑郁样行为（例如放弃它们通常会从事的活动）就越少。
“过去10年左右的大量研究表明，在抑郁症中，前额叶皮层和海马体出现萎缩，而不是生长，”耶鲁大学分子精神病学实验室主任杜曼说。“氯胺酮可以迅速逆转这种萎缩”，并恢复正常。耶鲁大学的科学家们正在研究大鼠大脑在注射氯胺酮后仅几个小时的情况，以查看突触棘的增加是否甚至比24小时更早发生，目前的研究主题是这种速度有多快。
对另一组抑郁症大鼠的额外研究揭示了氯胺酮如何使这些突触棘生长：通过激活神经元中一种称为mTOR的酶。杜曼和他的同事通过给大鼠服用一种阻断该酶作用的药物发现了这种联系。然后他们给mTOR被阻断的大鼠注射了氯胺酮。什么也没发生，这意味着当mTOR被抑制时，氯胺酮对突触棘的增殖或抑郁样行为的逆转没有影响。换句话说，mTOR需要发挥作用，氯胺酮才能发挥其突触棘生长的作用。
鉴于氯胺酮作为药物日常使用风险太大，研究人员开始寻找其他mTOR激活剂。他们知道氯胺酮通过阻止谷氨酸（大脑中主要的兴奋性神经递质）作用于神经元表面的特定对接分子（称为NMDA受体）来刺激酶。因此，他们测试了另一种NMDA阻滞剂，发现它也导致mTOR活性，并迅速促进突触棘形成，并在大鼠中产生抗抑郁作用。现在，杜曼说，他和他的同事正在检查其他阻断NMDA受体的化合物，看看是否有任何化合物有望成为安全、速效的抗抑郁药。
另一种迅速提升情绪的化合物，像氯胺酮一样，已经作为另一种用途的药物上市：东莨菪碱，以皮肤贴片的形式出售，用于治疗晕动病。东莨菪碱影响的大脑回路与氯胺酮不同：它阻碍神经递质乙酰胆碱（参与注意力和记忆）与称为毒蕈碱受体的分子结合。
早在20世纪70年代，研究人员就知道操纵大脑中的乙酰胆碱活动可能导致抑郁症。当双相情感障碍患者（在躁狂和抑郁之间摇摆不定）处于躁狂期时，如果给他们服用一种增强乙酰胆碱信号传导的药物，他们会在一小时内出现抑郁症状，例如情绪低落和嗜睡。当给抑郁症患者服用一种增加大脑中乙酰胆碱水平的药物时，抑郁症会加重。
那么，您可能会认为，寻找新型抗抑郁药的科学家会研究使乙酰胆碱失活的方法。然而，早期的兴趣被那个时代的A级神经递质血清素所转移。事实上，许多精神科医生认为，SSRIs之所以如此有用，正是因为它们不针对使用乙酰胆碱的大脑回路。此后，他们忽略了乙酰胆碱，认为较老的抗抑郁药有如此多的副作用，是因为与SSRIs不同，它们作用于胆碱能系统，特别是作用于毒蕈碱受体，毒蕈碱受体构成了分布在整个大脑中的乙酰胆碱受体的子集。
因此，找到一种专门作用于毒蕈碱受体的药物，不仅副作用相对较少，而且是一种速效且有效的抗抑郁药，这与传统观念背道而驰。然而，这正是一些科学家在东莨菪碱中看到的情况。
在对22名被诊断患有抑郁症的患者进行的一项试验中，美国国家心理健康研究所实验治疗学和病理生理学分部的研究人员莫拉·弗雷及其同事发现，静脉注射东莨菪碱可在三天内缓解症状。事实上，她说，患者通常报告说在第二天醒来时感觉好多了。在为期四周的试验结束时，近三分之二的受试者症状明显改善，一半的人病情缓解。这些益处在最后一次给药后持续了两周。这些效果后来在另外22名抑郁症患者身上得到复制。
美国国家心理健康研究所希望找到一家制药公司来进行将东莨菪碱作为速效抗抑郁药上市所需的测试和临床试验。弗雷“非常失望”迄今为止还没有人接受，因为她说，“我看到这种药对人们有多么有效。”
药物递送是一个绊脚石。像一些麻醉师作为麻醉剂混合物的一部分那样静脉注射东莨菪碱是不切实际的。使用皮肤贴片，药物的血液水平达不到足够高；使用口服制剂，大部分东莨菪碱通过消化系统被消除。弗雷现在正在研究一种既实用又有效的给药方法。
为其余人群寻找解决方案
除了起效时间长之外，当前一代抗抑郁药的另一个主要缺点是它们并非对所有人都有用。为了解决这个问题，研究人员正在关注几种新的作用机制。一些人正在研究第二类乙酰胆碱受体，称为烟碱型受体（之所以如此命名，是因为它们也对尼古丁有反应）。特别是，位于北卡罗来纳州温斯顿-塞勒姆市的一家小型生物制药公司Targacept的科学家正在研究一种名为TC-5214的实验性药物，该药物阻断一种特定的烟碱型受体；他们希望将该化合物作为附加疗法上市，当单一抗抑郁药不足以减轻症状时使用。
在涉及265名受试者的早期试验中，对单独使用SSRI西酞普兰（喜普妙）无反应的患者，在治疗方案中加入了TC-5214或安慰剂。2009年，Targacept报告称，服用西酞普兰加安慰剂的受试者在标准评估工具（汉密尔顿抑郁量表）上的得分提高了7.75分，而服用西酞普兰加实验性药物的受试者得分提高了13.75分。
阿斯利康随后与Targacept签约，进行更广泛的疗效研究（III期试验），其中受试者除了原有的抗抑郁药外，还接受安慰剂或TC-5214。前两项试验共涉及614名受试者，结果令人失望（与安慰剂相比，八周后抑郁评分没有改善）。但Targacept和阿斯利康的官员正在继续进行另外两项计划中的疗效试验，涉及全球各中心的1300多名受试者，以及一项长期安全性研究。他们表示，他们希望在2012年下半年向食品和药物管理局提交TC-5214的新药申请。
Targacept的烟碱型受体拮抗剂的作用机制与其对血清素或去甲肾上腺素的影响无关，旨在帮助那些目前市场上的药物无法帮助的抑郁症患者。另一种针对无反应者的方法是更加彻底地转变方向——不是通过针对这个或那个受体的信号传导，而是通过作用于不同的生物过程。该过程是神经发生（新神经元的生长），特别是在海马体中，海马体是大脑底部的一个小结构，被认为是成人人脑中发生神经发生的两个区域之一。
长期以来，海马体的结构变化一直与抑郁症有关。临床抑郁症患者的大脑尸检经常显示该区域萎缩和体积显著减少。已使用的SSRIs和SNRIs不仅通过操纵血清素水平来缓解抑郁症，还通过增加新的海马细胞生长。然而，这种生长发生缓慢，这可能是药丸的益处需要很长时间才能起效的部分原因。位于马里兰州罗克维尔市的小型制药公司Neuralstem的科学家希望他们已经找到了一种不同的方法来引发神经发生——并在药物停止后也能维持神经发生。
为了找到他们的“火花”，Neuralstem的研究人员依赖于从人类海马细胞衍生的神经干细胞培养物——据该公司称，这是世界上唯一的此类培养物。首先，他们筛选了大约10000种化合物，以了解它们对培养的海马细胞的影响。首席科学官卡尔·乔赫说，目标是看看哪些化合物在七天后提高了细胞增殖率。他说，只有不到200种化合物入选，Neuralstem团队从这些化合物中设计了十几种候选化合物，这些化合物似乎最有可能刺激海马神经发生。2004年，研究人员开始动物试验，将制剂注射到健康的正常小鼠体内。最能促进新海马细胞生长的化合物被给予患有抑郁行为的小鼠，并从该方案中脱颖而出一种最有希望的化合物。
现在，Neuralstem正在人体中进行该物质（称为NSI-189）药丸形式的早期安全性测试（I期试验）。如果一切按计划进行，Neuralstem官员预计将在今年晚些时候开始疗效测试。这些研究将使用磁共振成像来确定该药物是否增加神经发生，并将使用其他措施来确定该药物是否缓解抑郁症状。即使NSI-189有效，它也不会产生快速效果。“这不像癫痫患者，你给药可以立即停止癫痫发作，”乔赫说。“这种治疗需要在基因水平上改变细胞。”他补充说，海马体萎缩需要数年时间才能发生，“逆转这一过程也需要很长一段时间。”然而，他希望这种效果是持久的，因此可能只需要间歇性地使用NSI-189。乔赫说，这种想法仍有待证实，但这是一个“令人兴奋的可能性”。
深入挖掘
最近，研究人员意识到，慢性炎症——慢性炎症与癌症、动脉粥样硬化和糖尿病等多种疾病有关——会导致抑郁症，这一发现开辟了又一条攻击途径。
几条研究路线将抑郁症与炎症联系起来，炎症通常是身体对感知到的入侵者的反应。一些研究表明，抑郁症患者血液循环中称为细胞因子的微小蛋白质水平很高，这些细胞因子协调炎症过程；细胞因子的名称包括白细胞介素-6和TNF-α。此外，大约十年前，科学家观察到，当皮肤癌患者接受炎症性细胞因子作为治疗时，他们变得抑郁。
埃默里大学温希普癌症研究所精神肿瘤学主任安德鲁·米勒说：“我早期采访了其中一位癌症患者，并震惊地发现这种抑郁症与我在精神科医生办公室看到的抑郁症非常相似。”
细胞因子的特殊有害之处在于它们会干扰SSRIs和SNRIs引发的神经发生。“如果你消除了神经发生，你几乎是在从这些抗抑郁药的脚下抽走地毯，”米勒说。这种效应有助于解释为什么慢性炎症水平最高的抑郁症患者也是最难帮助的患者。2006年，一组科学家在《柳叶刀》杂志上报道称，依那西普（一种正在618名受试者中测试用于治疗银屑病的药物）经常缓解抑郁症，即使在那些银屑病没有改善的人中也是如此。这种效应显然源于中和炎症性细胞因子TNF-α。“目前，没有人应该跑到他们的医生那里要求使用这种药物治疗抑郁症，”杜克大学的团队成员之一兰加·克里希南当时说，并指出抑郁症的结果只是传闻。“但这项科学对我们来说非常令人兴奋。”
米勒也发现这项科学令人兴奋，并联系了克里希南，讨论细胞因子拮抗剂Remicade的抑郁症试验，Remicade是一种已上市用于治疗类风湿性关节炎和其他自身免疫性疾病的抗炎药。米勒和他的埃默里同事查尔斯·雷森花了五年多的时间才从美国国家心理健康研究所获得资金进行这项研究。他们已经完成了一项关于Remicade对60名难治性抑郁症患者的试验，并表示他们将很快发布一些有希望的发现。
一些研究人员再次将目光投向血清素，但正在寻求以一种新的方式来增强其活性：通过增加可用于对突触中神经递质作出反应的血清素受体的数量。更激进的是，研究人员打算通过基因疗法来实现这一效果。
向生物学家提及基因疗法，你可能会得到一个翻白眼和不屑一顾的耸肩。然而，最近，科学家们宣布基因疗法在治疗一种脑部疾病帕金森病方面取得了初步成功。一位参与帕金森病研究的研究人员想尝试对抑郁症进行类似的研究。
抑郁症治疗的候选基因是p11，它编码一种将某些血清素受体移动到细胞表面所需的蛋白质；如果没有p11，受体会一直被困在细胞内部，这使得细胞更难对血清素的信息作出反应。2006年，保罗·格林加德和他在洛克菲勒大学的同事证明，患有抑郁样行为（例如放弃以前愉快的活动）的啮齿动物的p11水平较低；尸检也显示，抑郁症患者的p11水平也低于正常水平。
格林加德的实验室开发的“基因敲除小鼠”——其中p11基因已被破坏的小鼠——随后被证明会发展出抑郁样行为。下一步是看看向缺乏p11基因的小鼠输送功能性p11基因是否会缓解症状。这项工作由威尔康奈尔医学院分子神经外科实验室主任迈克尔·卡普利特和他的同事完成；他已经在进行类似的帕金森病基因疗法研究。该团队使用他用来向帕金森病患者输送基因的相同的缺陷腺相关病毒，将p11基因直接放入p11缺陷小鼠的伏隔核中，它们的抑郁行为减少了。
每位神经科学家都有自己最喜欢的大脑区域，卡普利特最喜欢的是伏隔核。“我喜欢它的原因是，它被认为是大脑中奖励和满足感的重要中心，多巴胺在那里发挥作用，”他说。快感缺失症——无法从生活中获得快乐——是抑郁症的常见症状之一，也是最具破坏性的症状之一，卡普利特说，这可能与多巴胺信号传导有关。他喜欢伏隔核的另一个原因是，动物和人类的功能性MRI研究表明，它与已知与抑郁症有关的大脑许多区域广泛相连。
他喜欢伏隔核的第三个原因是，它已经成为另一种抑郁症实验性治疗方法的手术目标，这种技术称为脑深部刺激（DBS）。电极永久植入伏隔核中，并通过它传递周期性电脉冲[参见David Dobbs的“抑郁症的线路图”；《大众科学·思想》杂志“头条新闻”，2009年3月/4月]。
在卡普利特看来，直接在大脑上进行的基因疗法将比脑深部刺激更简单，因为“使用基因疗法而不是DBS的电极，你只需插入这根小导管，而不会留下任何硬件。”（在脑深部刺激中，不仅电极永久地留在体内，神经刺激器（一种类似起搏器的装置，植入在锁骨附近以产生电脉冲）也是如此。）他和他的同事在他们对帕金森病的研究中表明，病毒载体是安全的，并且正确的基因可以通过导管输送到预定的大脑目标，从而改善症状。
现在，美国国家心理健康研究所正在神经心理学实验室的伊丽莎白·A·默里和灵长类动物护理机构的帕姆·诺布尔的指导下，进行关于p11基因疗法在猴子身上的安全性和有效性测试。在那里的成功将支持在人体中进行试验的理由。
对于blueberryoctopus来说，更好的治疗方法来得再快也不为过。“抗抑郁药确实改变了我的生活，”她在Experience Project网站上写道，“但我感到沮丧的是，这是以牺牲我的性生活为代价的。”她当时还不到25岁。“最终我想停止服用[抗抑郁药]，恢复正常的性生活。我只是觉得我还没准备好。”应该有更好的选择。任何人都不应该在性欲和绝望之间做出选择；任何人都不应该在尝试并拒绝一系列抑郁症疗法后被告知无计可施。如果下一代抗抑郁药的承诺能够实现，也许有一天权衡取舍会不那么残酷。
本文最初以“驱散黑云”为标题在线发表。