关于支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保关于塑造我们当今世界的发现和想法的具有影响力的故事的未来。
自20世纪30年代以来，由复杂的碳水化合物肝素制成的血液稀释剂已在美国常规使用，以保持静脉、动脉和肺部畅通无阻，避免潜在的致命血栓，并减少肾功能衰竭患者在透析机上的时间。这些药物非常受欢迎，以至于没有足够的肝素——这种活性药物成分（主要来源于猪肠），使得这些血液稀释剂能够在医疗程序和治疗过程中阻止或预防血液凝结——来满足美国每天30万多剂的需求。为了弥补差额，美国制药商从中国购买了其产品中使用的大部分肝素。
直到今年早些时候，当医生开始报告数百例严重的副作用（包括危险的低血压）时，许多患者才开始考虑这种药物的来源，这些副作用归因于美国各地医院和诊所的受污染批次。美国食品药品监督管理局（FDA）已将81例死亡归因于污染，并继续调查受污染的药物是否应对其他死亡负责。
在死亡事件发生后，FDA展开了一项调查，以查明污染源，最终追溯到位于中国的常州SPL公司，该公司向位于威斯康星州的Scientific Protein Laboratories（SPL）提供了肝素，SPL将其出售给百特国际公司等公司，后者位于伊利诺伊州迪尔菲尔德，用于其血液稀释剂产品中。
该事件加剧了人们对中国制造产品安全性的担忧，这种担忧最早是在去年提出的，当时工业毒物三聚氰胺被发现在宠物食品中，导致数百只美国猫和狗生病并死亡。三聚氰胺后来也被发现在奶制品中，包括中国制造的婴儿配方奶粉，被指责导致数千名婴儿生病，并导致四人死亡。
肝素污染尤其令人不安，因为受污染的血液稀释剂通过了几层所谓的筛查。当发现受污染的药物时，美国市场50%的肝素供应商百特公司召回了几乎所有批次的肝素（从SPL购买）。FDA自去年12月以来一直在调查与肝素产品相关的投诉，它利用了多个科学家小组的专业知识，在3月份之前找到了污染的性质和来源，并且一直在努力加强对来自中国的肝素进口的筛查，中国提供了全球血液稀释剂中使用的70%的肝素。（欧盟、美国、加拿大和巴西提供了其余的几乎全部）。该机构的调查以及寻找更有效检测污染物的方法的工作仍在进行中。
为了防止未来出现恐慌，科学家们正在努力开发一种更安全、更有效的合成肝素，可以在美国实验室制造，从而消除从中国或其他缺乏严格安全法规的国家购买可能受污染的成分的需要。罗伯特·林哈特是纽约州特洛伊市伦斯勒理工学院的生物学、化学和化学工程教授，他在2月份接到了一个电话，验证了他五年来的在实验室开发肝素的努力。林哈特说，他认真听取了一位百特研究人员关于透析患者（包括儿童）对肝素类血液稀释剂产生严重过敏反应的报告。“然后我被问到是否可以帮助找出这种污染的原因，”他说。“我肯定地回答，然后问这是否仅仅是[肝素]小瓶灌装过程中的细菌污染。当我确信这是首先测试并排除的情况之一时，我意识到这将是一项非常有趣的调查，我被吸引住了。”
危机开始
密苏里州卫生和高级服务部在1月初首次通知美国疾病控制与预防中心（CDC）潜在的肝素问题。亚历克西斯·埃尔沃德是圣路易斯儿童医院的一位传染病专科医生，她警告该部门，她的一些儿科透析患者在服用肝素类血液稀释剂后出现了严重的过敏反应（包括血管性水肿、呼吸急促、恶心、呕吐、腹泻和腹痛），在某些情况下，还出现危险的低血压（用于预防当患者自身的肾脏受损无法执行功能时，从血液中过滤废物时产生的血凝块）。
1月9日，CDC调查人员通知了FDA，后者派遣调查人员检查了百特位于新泽西州樱桃山的制造工厂，在那里他们发现了含有肝素的受污染的血液稀释剂。百特随后自愿召回了九批肝素——约占该公司血液稀释剂年产量的10%——并且FDA警告医疗保健提供者停止使用该药物。
美国医疗机构每月购买超过100万瓶多剂量肝素类血液稀释剂，其中一半由百特制造。美国使用的大部分剩余肝素产品由位于宾夕法尼亚州福吉谷的美国健康包装；位于伊利诺伊州绍姆堡的APP制药公司；位于宾夕法尼亚州伯利恒的B. 布劳恩医疗公司；位于马萨诸塞州曼斯菲尔德的柯惠医疗（前身为泰科医疗）；位于伊利诺伊州莱克福雷斯特的赫士睿；以及位于明尼阿波利斯的Medtronic公司[[http://www.reuters.com/article/healthNews/idUSN0730155620080507]]分销。美国健康包装、B. 布劳恩、柯惠医疗和Medtronic从3月到5月召回了肝素类产品，原因是担心它们可能受到污染。百特受到的打击最为严重：仅在1月和2月，医生报告了约350起百特肝素产品的不良事件，而2007年全年报告的数量不到100起，据FDA称。APP增加了生产能力，并已成为美国市场的主要供应商。
大多数问题涉及接受高剂量静脉注射一种肝素（高分子量肝素）的透析患者，这种肝素在他们接受治疗时会使血液变稀约一个小时。另一种类型——低分子量肝素——使血液稀释的时间比高分子量肝素长得多，并且更有可能用于住院患者（以防止卧床时形成血栓）。有一些合成的低分子量肝素，例如赛诺菲-安万特的Lovenox，但目前市场上没有合成的高分子量替代品。
百特联系了林哈特，以利用他的专业知识并帮助追踪污染源。他同意与FDA官员分享他的发现，FDA官员很快开始每天给他打电话，以获取最新进展并了解他对他们发现情况的看法。“FDA经常建议我在我的实验室尝试进行的实验，”他说。“显然，FDA正在利用我的实验室来确认和验证其他实验室报告的结果。”
在追寻杀手
在几周内，FDA与林哈特以及麻省理工学院（M.I.T.）和圣路易斯华盛顿大学的研究团队合作，将可疑污染物的名单缩小到过度硫酸化软骨素（OSCS），因为它模仿肝素的功能，并且在实验室测试时看起来像肝素。虽然OSCS是基于软骨素（从动物软骨或牛气管制备）的，许多人将其作为抗炎药来治疗骨关节炎，但OSCS的效果恰恰相反，它会激活导致炎症和血压急剧下降的免疫系统酶。问题是：它在肝素中做什么？它除了增加体积、推高人为夸大产品的销量外，没有其他目的，林哈特说。
百特将污染物追溯到SPL，该公司在中国设有工厂，生产百特等公司购买并用于其血液稀释剂产品中的肝素。这家中国工厂，被称为常州SPL，其肝素成分的供应链包括中国农村不受监管的实验室和农场。FDA最终将受污染的肝素追溯到12家中国公司，这些公司在其产品中添加了OSCS。
中国官员最初对污染物来自他们国家的指控提出异议，但此后同意了FDA的要求，即中国公司必须对美国药物中使用的所有成分进行污染测试。FDA表示，它已开发出改进的肝素污染筛查测试，并且还计划参加明年在未确定地点举行的国际峰会，届时国际科学家和监管机构将讨论如何改进和执行药品安全规则。该案例——就像涉及婴儿配方奶粉中的三聚氰胺和宠物食品的案例一样——说明了美国依赖其他国家（其安全标准低于FDA执行的标准）的产品（包括药品）的危险性。
寻找合成替代品
每年在全球销售的价值30亿美元的肝素几乎全部来源于猪，但林哈特说，“这个国家没有足够的猪来满足我们自身的需求。”
北卡罗来纳大学教堂山分校药学院的药物化学助理教授刘剑表示同意。“我们不喜欢现在获取肝素的方式，”刘说，他正在与林哈特合作开发合成肝素。“从猪身上获取肝素原料的过程使成品容易受到病毒污染。”
这种威胁给林哈特开发短期血液稀释剂中使用的肝素合成版本的工作带来了新的紧迫感，但他仍然面临一些重大障碍。虽然可以在实验室中生物工程化肝素，但该药物的复杂结构使其难以大规模生产：每年至少需要100公吨肝素才能满足世界的需求。通过反复试验，林哈特和他的团队花了一年时间才制造出100毫克的合成版本。“挑战在于涉及多个酶促步骤，”刘说。“这些酶对温度非常敏感，而且不是很稳定”，这意味着发酵过程并不总是成功。
即使酶能在发酵过程中存活并产生肝素，要合成如此大量的药物（不使用猪源）可能需要使用一个264,172加仑（一百万升）的发酵罐进行100次发酵。伦斯勒理工学院校园内最大的发酵罐容量为10.6加仑（40升），每次成功发酵只能生产一克合成肝素。
林哈特希望能在一年内制造出一克合成肝素，这足以给小鼠注射100剂，并使研究人员至少能够推进动物试验。他认为，一公斤合成肝素将提供10,000剂，足以完成多达1,000名患者的临床试验，但他表示无法给出何时能够制造出如此多肝素的时间表。如果成功，美国制药公司就可以生产他们在血液稀释剂产品中使用的肝素，而不是从中国进口。
肝素恐慌可能会促使美国国立卫生研究院批准林哈特最近提出的为期五年、价值500万美元的联邦拨款申请，以完成他的研究。“林哈特博士有一个概念验证，”伊利诺伊州梅伍德洛约拉大学医学中心特殊凝血实验室和止血与血栓形成研究项目主任贾韦德·法里德说。在破解污染之谜的过程中，法里德和林哈特进行了咨询。3月份，医学中心的透析部门的医生就FDA的肝素召回事件向他咨询时，法里德介入了调查。“他们想知道他们应该怎么做，并询问是否有替代药物，”他说。法里德要求医生将所有库存的肝素都送到他那里，以便他确定它们是否受到某种污染。其中大部分都被污染了。“我们对结果感到惊讶，”他回忆道，“我们很担心我们的病人。”
合成肝素成功的关键因素（至少在初期）：如果它的成本高于猪源肝素（每剂约20美分），医院、诊所和保险提供商是否愿意为其支付溢价。百特发言人艾琳·加德纳表示，鉴于今天生产少量合成肝素的难度，将需要多年的时间和“惊人”的投资才能使合成肝素成为可行的业务，并补充说她的公司不打算进入合成肝素业务。
尽管如此，林哈特希望有人会对大规模生产他已开始的工作感兴趣。“未来肝素将会持续短缺，”他说。“这意味着任何对[美国进口]肝素的掺假，我们都将不得不忍受——或者抓到它。”