令人恐惧的推算:H5N1禽流感对人类的致命性可能低于先前认为的水平——也可能并非如此

人们对人际传播的禽流感的恐惧是否被夸大了?或者,基于当前的死亡率,是否应该为未来H5N1流感的爆发预料最坏的情况?

一个简单的数学问题是围绕科学家是否应该被允许发表关于H5N1流感传播性的挑衅性研究的核心。假设禽流感病毒可以在人与人之间轻易传播,那么H5N1大流行对人类来说到底有多致命?

流感科学家倾向于回避这个问题,他们认为不可能预测该病毒在经过适应人类生理的必要变化后仍会保持多大的致命性。但不可避免地,人们会寻找线索,以了解该病毒未来走向的最佳预测指标——它目前的行为。而这看起来非常可怕:已知感染该病毒的人中,高达59%的人死于感染。

更具体地说,在世界卫生组织(WHO)确认检测呈H5N1阳性的584人中,有345人死亡。(这些数字截至2012年2月8日。)


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但是,如果H5N1的致命性不如官方数字显示的那么高呢?

事实上,两位研究人员已经介入到已经令人担忧的H5N1出版争议中,他们坚持认为这些数字是错误的,真正的死亡率可能要低得多,而不良政策正受到夸大数字的驱动。

纽约市西奈山医学院的著名流感病毒学家彼得·帕勒斯,以及纽约市哥伦比亚大学医学中心的微生物学教授文森特·拉坎尼洛,是强烈反对任何压制威斯康星大学麦迪逊分校的吉广川冈和荷兰伊拉斯谟医学中心的罗恩·富切尔进行的研究细节的科学家中的一部分。

富切尔和川冈应美国国立卫生研究院的要求,研究了H5N1病毒是否能在非鸟类物种中更易传播。据报道,他们的研究表明,只需少数突变就可以创造出一种在雪貂之间容易传播的禽流感病毒。此外,富切尔表示,他的毒株对雪貂的致命性与对鸟类一样,尽管川冈后来宣布他的实验室毒株不具有致命性。

帕勒斯在塔伊亚·王共同撰写并于2012年1月25日提前发表在《美国国家科学院院刊》上的一篇观点文章中指出,H5N1人类病例的病死率几乎可以肯定是“高出几个数量级”。

从目前的59%的比例开始,如果你开始将小数点向左移动,59变成5.9,然后变成0.59,甚至0.059。小数点的每一次调整都对应一个数量级。(为了比较,目前季节性流感的死亡率低于0.1%,而研究人员估计,1918年致命流感大流行的死亡率约为2%。)

拉坎尼洛在帕勒斯手下做了他的论文研究,他在1月初的受欢迎的《病毒学博客》中指出,对H5N1杀伤潜力的估计被严重高估了。他引用最近发表的一项研究,该研究发现泰国一些村民的血液中可能存在H5N1抗体,他沉思道,如果9%的亚洲农村人口体内有该病毒的抗体,那么对H5N1危险性的认知将发生巨大变化。

在流感界,很少有人会认为帕勒斯和拉坎尼洛关于病例/死亡率过高的说法是错误的。但是,也很难找到许多人同意他们关于病毒意义的结论。

人们普遍认为,被发现并被世界卫生组织统计的病例只是发生的人类感染总数中未知的一部分。官方病例统计肯定遗漏了一些感染——但在《大众科学》的采访中,一些流感科学家一致认为,遗漏的数量不足以将H5N1变成一种良性病毒。

“我认为所有这些数字都是灵活的,彼得无疑是对的,它不是60%。但我不知道它到底是多少。而且我认为他也不知道,”德克萨斯大学奥斯汀分校的遗传学和微生物学主席罗伯特·克鲁格说,他的工作重点是流感感染期间发生的分子机制。

“它很危险。有多危险?我不知道……我确信它低于60%,但对于世界来说,一种(人际)传播的H5N1病毒仍然太高了,”克鲁格说,他认为两篇论文都应该完整发表。

正如帕勒斯在《美国国家科学院院刊》中指出的那样,病例/死亡率的问题在于,当有人真的病得很重时,人类感染仍然是禽流感病毒的情况通常才会引起医疗部门的注意。事实上,为了按世界卫生组织的定义算作一个病例,一个人必须发高烧,已知接触过病毒,并且需要检测出H5N1阳性。测试样本通常只会在医院采集,而且该医院必须能够进入实验室。如果H5N1导致轻微病例,那么根据这个定义,它们不太可能被发现。一个住在偏远的柬埔寨村庄,感觉不舒服几天的人,会寻求这种医疗服务吗?如果存在这样的H5N1病例,那么它们被遗漏的事实会人为地降低分母。

“如果你只知道那些会死的病例,那么你可能会认为病例/死亡率非常高,因为你缺乏对症状较轻病例的监测,”纽约州罗切斯特大学医学中心传染病科主任约翰·J·特雷纳说。

但分子呢,或者死亡人数?为了使病例/死亡率下降,分子必须是病例总数中较小的一部分。但美国疾病控制中心(CDC)的流感流行病学家蒂姆·乌耶基指出,很明显,分子也存在问题,他曾在实地花费大量时间研究人类H5N1病例和爆发。

乌耶基举例说明了科学文献中首次报道的推定人际传播H5N1的情况。那是从2004年9月一名11岁女孩发病开始的三个感染病例群。她和她的姑妈住在一起,而她的母亲在遥远的城市工作。姑妈和回家照顾女孩的母亲都生病了;母亲和女儿都死了。

所有三人都明显感染了H5N1——在姑妈身上发现了咽拭子证实了这一点,在母亲的组织中也发现了病毒。但是医院认为这个女孩得了登革热。当他们意识到这些是H5N1病例时,女孩已经去世了,她的尸体被火化了。官方记录中,该病例群算作两个病例,而不是三个病例。乌耶基说,还有其他被指定为可能感染的病例,但从未被正式统计。

鉴于寻找人类病例的系统的局限性,研究人员一直在进行所谓的血清调查——从可能接触过该病毒的人群中抽取血液样本,以查看他们是否具有针对该病毒的特异性抗体。这将表明他们被感染并存活了下来。自1997年首次发现人类感染H5N1的病例以来,已经完成了20多项此类研究。接受测试的群体包括扑杀受感染鸡的工人、照顾H5N1患者的医护人员、在活畜市场工作的人员以及住在发生病例的村庄的人。这些研究在中国、印度尼西亚、尼日利亚、柬埔寨、泰国和其他地方进行,这一点很重要,因为H5N1病毒的不同亚家族在世界不同地区传播,而且有些——假设——可能比其他病毒引起更严重的疾病。

大多数血清调查的规模都很小;很少有超过500人的。1997年在香港的家禽市场工人中进行的一项研究发现,大约10%的人体内有H5N1抗体,而大多数研究报告要么没有阳性,要么有抗体的人的比例较低。有些低于1%,有两项在3%到4%的范围内。

拉坎尼洛用来证明H5N1感染比官方数字显示的更普遍(因此致命性更低)的研究,寻找了在鸟类中爆发H5N1并且至少报告了一例人类感染的村庄中800名泰国成年人体内抗体的证据。研究人员发现,5.6%的人体内对一种H5N1病毒的抗体水平升高,而3.5%的人体内对另一种H5N1病毒的抗体水平升高。

然而,并非所有人都同意可以用这项特殊的研究来支持拉坎尼洛的论点。泰国研究中用作抗体证据的阈值远低于大多数研究中使用的阈值。香港大学微生物学系主任马利克·佩里斯说,在如此低的截止值下,人们无法确定检测到的是H5N1特异性抗体,还是碰巧与H5N1测试发生交叉反应的其他流感病毒的抗体。佩里斯说,具有对H5N1有反应甚至可能起到保护作用的低水平抗体并不能证明该人感染了H5N1。

泰国研究的资深作者,佛罗里达大学环境与全球卫生系主任格雷戈里·格雷说,他的团队使用低阈值是因为他们知道抗体水平会随着时间的推移而减弱。他们正在寻找“微妙的证据”,证明可能发生在几年前的感染。但格雷说,不应该过度解读这些结果。“说这是以人口为基础的说法是不准确的,说这些都代表了H5N1感染也是不准确的,”他说。

尽管克鲁格、特雷纳、乌耶基和佩里斯都同意官方的59%的H5N1病例死亡率不是真实数字,但他们都没有对此感到多少安慰。克鲁格感到不安的是,关于这些研究的争议正在将注意力从其关键信息上转移开——这种病毒可以适应在哺乳动物(可能包括人类)中传播。特雷纳嘲笑了关于对H5N1的担忧被夸大的观点。“如果H5不危险,我们为什么要费心研究它呢?”他问道。“我认为毫无疑问的是,它没有我们从病例中看到的那样危险。但它仍然毫无疑问是一种极其危险的病毒——特别是如果它获得了人际传播的能力。”

至于病例/死亡率有多大偏差,目前没有办法知道。长期研究这个问题的乌耶基给出了他的估计:“我们遗漏了一些病例吗?是的,可能我们遗漏了一些。但是我们遗漏了几十万例吗?不,我不这么认为。我们遗漏了几万例吗?可能没有。我们遗漏了几百例吗?可能。这真的很难知道。”

 

 

Helen Branswell is STAT's infectious diseases and public health reporter. She comes from the Canadian Press, where she was the medical reporter for the past 15 years. Helen cut her infectious diseases teeth during Toronto's SARS outbreak in 2003 and spent the summer of 2004 embedded at the US Centers for Disease Control and Prevention. In 2010-11 she was a Nieman Global Health Fellow at Harvard, where she focused on polio eradication. Warning: Helen asks lots of questions.

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