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马耳他——本月早些时候上映的电影《传染病》，描绘了一种外来且致命的新病毒的可怕爆发。在现实世界中，一种并非那么陌生的感染每天、每年都在在动物中传播。如果它仅获得少数特定的突变，它就可能开始在人群中传播，死亡率高达 60%。这种强大的病毒是什么？流感。
尽管2009 年甲型 H1N1 流感大流行最终相对温和——导致大约每 10,000 名感染者中有一人死亡——但它仍然在全球范围内夺去了 14,000 多人的生命。相对较低的死亡率让预测人员感到欣慰，因为这次爆发在墨西哥的起源和类型让许多人感到惊讶。
事实证明，这种意外是病毒世界中为数不多的常数之一：“期待意想不到的事情”，鹿特丹伊拉斯姆斯医学中心的病毒学教授 Ab Osterhaus 周二在第四届欧洲流感科学工作组（ESWI）会议上说。
不确定因素使得全球准备工作特别具有挑战性。鉴于仍有基本问题需要解答——例如，为什么一些健康的人死于流感而另一些人不会——研究人员正在使用新技术来寻找受害者以及病毒本身的线索。
因为正如科学家和公共卫生专家似乎一致认为的那样：“明确的是，它是何时发生，而不是是否发生，”弗吉尼亚大学医学院的 Frederick Hayden 周二在这里说，他指的是下一次流感大流行——在会议期间许多关于即将到来的瘟疫的宣告之一，这些宣告被恰到好处的紧迫感所笼罩，足以引起人们的注意（和研究资金），但不会引发全面恐慌。
正在进行的研究正在提供关于哪种类型的病毒可能成为大流行，它可能在哪里出现以及最有可能杀死谁的一些新线索。
神秘的突变
对于大多数流感专家来说，最坏的情况是 H5N1 大流行，即“禽流感”，它已经导致大约十分之六的感染者死亡——自 2003 年以来总共至少有 550 人死亡——并摧毁了数亿家禽和野生鸟类。
幸运的是，到目前为止，它尚未在人与人之间传播，只是通过与动物的直接接触才传播给我们。但是任何流感都可能迅速变化，在每个新的宿主体内发生突变。因此，研究人员想知道：可怕的 H5N1 是否会变成一种可以通过咳嗽或打喷嚏在人群中传播的疾病，像每年都会发生的季节性流感那样附着在鼻腔或气管膜上？
为了帮助回答这个问题，同样来自伊拉斯姆斯医学中心的 Ron Fouchier 及其团队“对 H5N1 进行了大量的突变”，并研究了它与呼吸道细胞结合的容易程度。他们发现，只需五个单一突变，它就获得了附着在鼻腔和气管通道细胞上的能力，Fouchier 低调地强调说，“这似乎是非常糟糕的消息。”
然而，当在雪貂（流感研究的最佳动物模型）中测试时，他们创造的这种变体仍然不容易仅通过密切接触传播。直到“有人最终说服我做一些非常非常愚蠢的事情”，Fouchier 说，他们才观察到致命的 H5N1 变成了一种可行的气溶胶病毒。在被嘲笑的实验中，他们让病毒本身进化以获得这种杀伤能力。为此，他们将突变病毒放入一只雪貂的鼻子中；在那只雪貂生病后，他们将第一只雪貂的感染物质放入第二只雪貂的鼻子中。在重复此过程 10 次后，H5N1 变得像季节性流感一样容易传播。
这些公认的高风险实验的教训是，“H5N1 病毒可以成为空气传播”，Fouchier 总结说——并且“不需要与哺乳动物病毒重新分类”才能进化为通过空气传播。而且，这些突变中的每一个都已在动物身上观察到。“突变是存在的，但它们尚未聚集在一起，”Osterhaus 说。
英国剑桥大学传染病信息学教授 Derek Smith 指出，H5N1 大流行进入人类的确切可能性仍然未知。他从科学的角度指出，“人们预计这种可能性很低，但为之做好准备是一件影响非常大的事情——这就像为应对恐怖主义做准备一样。”
尽管人们非常关注 H5N1，但科学家们也在关注其他新出现的变种。在已知的 16 种流感血凝素（菌株名称中的“H”）形式、9 种已知的神经氨酸酶（名称中的“N”）酶形式以及每种类型中的不同亚型的情况下，新的酶组合和重组的可能性很大。
即使是 H1N1 也尚未脱离危险。自 2009 年在人类中爆发以来，H1N1 在猪群中变得更加普遍，而且目前，“我们看到大量的重新分类”，香港大学的Malik Peiris 在 ESWI 上说。而且，据美国疾病控制与预防中心在亚特兰大本月早些时候报告，猪源三重重分类的 H3N2 毒株最近感染了两名儿童。
但是，这些疾病传播的基本动态仍在研究中。“我们对它们如何从人传播到人了解得不够——猪的重新分类是否会使其更有可能或更不可能”在人类之间传播，Smith 说。
除了毒力和传播方式的变化之外，病毒的轻微突变还会导致治疗的容易程度发生重大变化。例如，一个单点突变可能会使其对常用的抗病毒药物（如达菲）产生耐药性。
人体之谜
与季节性流感相比，流感大流行最令人不安的事情之一是它们容易使年轻人和看似健康的人患病，并且常常导致他们死亡。潜在的风险因素，如心脏病和神经系统疾病，与较高的死亡率有关。但是，正如伦敦帝国学院 (I.C.L.) 公共卫生学院的Maria Van Kerkhove 在对 H1N1 大流行后的全球数据进行调查时发现的那样，约 40% 的因流感住院然后死亡的人没有报告任何慢性疾病。
伦敦帝国学院呼吸道感染中心主任 Peter Openshaw 指出，“人们对同一种流感毒株的反应方式存在巨大差异”。他和他的同事正在研究数百人的样本，其中许多人因 H1N1 大流行毒株而病情严重，以寻找线索，说明为什么一个看似健康的 40 岁的人可能会最终进入重症监护室，而另一个人会在家里很好地抵抗病毒。但由于对这些不同的反应知之甚少，该团队正在到处寻找：在人类和病毒遗传学中，寻找细菌感染的痕迹，以及在其他地方寻找关于可能释放“细胞因子风暴”的线索，这种风暴现在似乎是随机地杀死一些人的原因，Openshaw 说。
未知的起源
2009 年 H1N1 的爆发让大多数人措手不及——尤其是那些负责跟踪新流感毒株和爆发的人。特别是在 2003 年亚洲出现 SARS 之后，大多数大流行计划都集中在下一次流感流行在东南亚或亚洲爆发。
建模预测，一种在东南亚流行的毒株将需要大约两到四个月才能广泛传播，并在那之后大约一到三个月到达欧洲和北美。这种延迟将使西方国家有三到七个月的时间来制定全面的治疗和疫苗接种计划。
相反，当流感在墨西哥出现时，北美在没有疫苗的情况下经历了疫情的高峰期。
疫情爆发的起源地也可以在很大程度上决定大流行被发现的速度。英国卫生保护署的 Maria Zambon 指出，非洲和东南亚的一些地方在监测能力方面仍然滞后。
对流行病学家和公众有利的是，伦敦帝国学院传染病数学生物学教授 Neil Ferguson 周二表示，“病毒的严重程度将决定我们检测到它的速度”。2009 年的 H1N1 病毒在墨西哥已经传播了几个月，然后才暴露出其全部潜力。“我们之所以迟迟才发现 2009 年的病毒，只是因为它像它一样温和，”他指出。而且，老年人口的持续免疫力进一步减少了其传播。但是，如果下一种病毒毒性更强且传播速度更快，“我们会更早地发现它，”他说。
对 2009 年大流行传播的后续分析表明，它与来自墨西哥的商业航空交通相匹配——更迅速地传播到与拉丁美洲国家社会联系紧密的美国和西班牙。然而，如果疫情爆发始于亚洲，那么南美洲是“一个好去处”，因为从亚洲到该地区的直飞航班很少，Smith 周一指出。因此，当大流行大规模到来时，疫苗很可能已经可用。
亚洲仍然是大流行警戒的重点，特别是关于 H5N1 传播的迹象。这种病毒在迁徙鸟类中相对常见，它通常不会使鸟类生病。正如 Osterhaus 所指出的，“死鸟不会飞”，因此仍然携带疾病的健康鸟类可以自由旅行，感染其他鸟群，以及家禽。它也可以通过人类活动传播，包括出口鸟类、羽毛和其他相关产品。
最近在老挝对 H5N1 病毒进行的一项研究发现，约 0.6% 的鸭子样本显示出感染的痕迹。在老挝等地方，当地家禽市场促进了家禽在全国各地的流动，感染的传播引起了当地和外国卫生官员的极大关注。自 2006 年以来，该国每年都有记录在案的 H5N1 爆发。
整个东南亚都在加强对该病毒的监测。例如，在孟加拉国，家庭农场占主导地位，使家禽与人类和候鸟密切接触，因此传播给人口稠密的人群特别令人担忧。“孟加拉国现在处于前线，”南丹麦大学的 Syed Ahmed 解释说。
为不可预测的事情做准备
由于病毒在数十亿鸟类、猪和其他动物体内黑暗的、隐蔽的细胞中变异，追踪其变化似乎是不可能的。“如果我们想[制定]最佳的干预措施，我们需要了解它们在全球的传播方式，”史密斯在谈到流感病毒时说道。过去十年，全球动物种群的监测工作已大幅改善，提高了科学家早期发现新的潜在危险变异的机会。
但研究人员不仅仅是坐视等待。科学家们正在不断开发新的原型疫苗，即所谓的种子疫苗，用于测试新出现的流感毒株。
而且在后勤方面还有很多工作要做。H1N1 流感大流行在欧洲爆发的时间晚于南美和北美。尽管由于疫苗在大流行高峰期间及时到来，疫情相对温和，正如 I.C.L. 的奥彭肖所指出的，许多地方仍然面临着呼吸机、病床和护理人员短缺的问题。
世界卫生组织 (WHO) 的 西尔维·布里安德指出，“我们知道，至少需要四到六个月才能研制出疫苗。”对于那些最早受到大流行冲击的国家来说，疫苗很可能无法及时保护人们免受病毒侵害。“因此，通过拥有充足的药物和设施来治疗高危人群并降低总体死亡率，提高临床反应能力非常重要。”
然而，正如剑桥大学的史密斯所指出的，即使在装备相对完善的欧盟内部，全面推进准备工作也已被证明是困难的，因为准备不足的国家各有不同的原因——使得采用统一的方法来提高准备工作变得不切实际。而当世界各地的国家都被卷入其中时——其中许多国家在科学、医疗和基础设施资源方面都远不如发达国家——这项任务就更具挑战性。
归根结底，大部分准备工作掌握在政策制定者手中——在“卫生部门的现实政治中”，奥彭肖指出，并补充说，他意识到科学只是政治家和政府官员必须考虑的因素之一。
除了与反复无常的病毒和任何政治障碍作斗争外，那些试图减轻未来大流行影响的人还面临着另一种不可预测的力量：公众行为。
在大流行的最初几天，科学家和政策制定者被迫在信息相对有限的情况下，就遏制、治疗和预防等问题做出重大决策，“基于一种感知，”布里安德说。而向可能不太精通风险和不确定性的公众传达适当的信息是一项艰巨的任务。如果发出狼来了的警告，很可能会引起恐慌，并随后招致对反应过度行为的批评。但如果未能灌输足够的谨慎，反应和死亡率将会更糟。
不明智的
例如，在 2009 年，世卫组织最终宣布 H1N1 大流行为 6 级——最高级别。但是，布里安德指出，这并不表示该疾病的严重程度，而是表示其传播范围。这种区分在流行病学家看来非常重要，但在媒体和公众的认知中通常没有得到强调，从而导致后来的指责，认为官员们夸大了病毒的危险性。
因此，除了进行病毒实验室工作外，一些科学家还在努力“思考如何最好地沟通”下一次疫情爆发时必然会带来的“不确定性”，I.C.L. 的范克尔科夫说。“我们从上次大流行中吸取了教训，我们也可以预料到下一次大流行会发生这种情况。”
然而，与脊髓灰质炎或天花等其他人类瘟疫不同，“根除流感是不可能的，”奥斯特豪斯说。最新的科学和社会研究表明，要最好地迎接下一次大流行，需要采取三个重要步骤，布里安德说。官员们必须根据不同的情景制定各种计划；他们必须保持灵活性以应对快速变化的情况；他们必须使计划保持最新——根据最新的科学知识更新储备和重新评估计划。