任何吃过超辣鸡翅的人都熟悉辣椒素，这种火辣的化学物质让辣椒带来热感。但是，辣椒素究竟是如何引起灼烧感的呢？这是加州大学旧金山分校的大卫·朱利叶斯长期以来一直在思考的问题，甚至在超市里也在思考。
“我当时在摆满各种香料的货架旁，各种不同类型的辣椒提取物，”朱利叶斯回忆道。“我的妻子也是一位科学家，她发现我只是站在那里，盯着看。她说，‘你在干什么？’我说，‘这个该死的受体，它一定存在！’她说，‘你为什么不专注于它并把它搞定？’
这番直言不讳的话语促成了TRPV1的发现，TRPV1是识别辣椒素的细胞受体，也是第一个感知温度的受体。它还导致了一系列发现，揭示了疼痛的分子根源。
这些发现为朱利叶斯赢得了2020年卡弗里神经科学奖，他与斯克里普斯研究所的阿尔德姆·帕塔普蒂安分享了该奖项，后者发现了我们用来感知压力的受体。
帕塔普蒂安说：“几十年来，生物学家已经知道化学信号是如何传递的，包括我们的嗅觉和味觉。但是，我们对如何感知包括温度和压力在内的物理力了解得少得多，这些物理力定义了我们的触觉。”
朱利叶斯说：“当你触摸热炉子时，一定有什么东西在检测温度。”“但是，是否存在一种可以做到这一点的离散分子？”由于辛辣食物很热，因此它可能是辣椒素受体。当朱利叶斯的团队将越来越热的溶液倒在疼痛感知神经元上时，“瞧，辣椒素受体被激活了。”
然后，他的实验室和帕塔普蒂安的实验室分别独立发现了对薄荷醇和低温做出反应的受体。他们意识到，当这些受体被激活时，它们都充当通道，允许钙涌入感觉神经元并触发神经冲动。“那是一个令人惊奇的、顿悟的时刻，”朱利叶斯说。它还导致了对一整套通道的发现，这些通道可以检测身体在对损伤、炎症或疾病做出反应时产生的化学物质。
在这里，朱利叶斯描述了疼痛研究人员的下一个重大问题：这些通道如何响应热或冷而改变形状，新的止痛药如何靶向这些通道，以及更好地理解疼痛通路如何导致对特定类型疼痛的精确诊断和治疗。
2020年卡弗里奖得主大卫·朱利叶斯（左）和阿尔德姆·帕塔普蒂安
蛋白质受体如何帮助我们感知热量？
这是一个非常重要的问题。我们对辣椒素的工作原理有很好的了解。我们知道它的结合位置，并且对它如何诱导通道中的构象运动以将其打开有一些了解。但是对于热量，我们不知道。我们认为，通过使用冷冻电子显微镜（它可以比X射线晶体学更好地捕获蛋白质在其生命周期中不同阶段的形态），我们也许能够看到通道打开时结构中与温度相关的变化。通道的特定区域是否比其他区域对温度更敏感，或者响应是否在整个蛋白质上集成？这又如何影响其在生理学中的疼痛感觉作用？这些都是我们绝对想要理解的东西。
我们能否开发出一种可以缓解疼痛，但又不会破坏我们感知热量的能力的止痛药？
挑战在于开发一种可以减轻对疼痛的超敏感性，而又不会失去这种保护功能的镇痛剂。一些早期的TRPV1拮抗剂在骨关节炎膝盖疼痛模型中得分很高，但它们也阻止了该通道检测热量的能力，因此制药公司担心人们喝热咖啡会烫伤自己。现在有一些新药，它们减少了热感降低的副作用。也许，如果有人患有骨关节炎膝盖疼痛，甚至无法行走，您可以给他们一些建议，并提供一些教育，并说：“听着，这种药物真的会帮助您，但是当您遇到热的东西时必须小心。”也许我们可以让患者决定是否值得权衡。
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是否会有一种药丸可以治愈所有疼痛？
不会有针对所有类型疼痛的灵丹妙药。急性和慢性疼痛是不同的过程，并且有多种类型的慢性疼痛。偏头痛与膀胱疼痛不同，膀胱疼痛与皮肤疼痛不同。而且，组织使用不同的感觉神经元和不同的分子来感知不同类型的疼痛。但是，如果您可以开发出一种非常擅长处理一种类型疼痛的药物，例如，由于一种临床综合征引起的持续性瘙痒，那将是许多患者的重大进展。我认为我们必须给化学家一个机会来制造正确的化合物，然后在临床试验中测试这些药物，以了解它们在哪里最有效。
我们能否开发出更好的方法来测量和治疗长期慢性疼痛？
当人们来到诊所，说他们感到疼痛但没有受伤的身体表现时，他们将面临困境。疼痛具有非常主观的成分，很多时候人们会说：“这都是你的心理作用。”拥有更客观的衡量标准将使他们能够作为患者被更准确地评估。这些人需要帮助。我们才刚刚开始了解不同的感觉神经元如何与神经系统对话，包括调节这些回路的回路和分子参与者。这将对于了解中枢神经系统中的神经元如何在持续性疼痛综合征中最终变得过度敏感至关重要。对于长期的疼痛管理，我们确实需要找到阿片类药物的替代品，正如整个阿片类药物流行病已经清楚表明的那样。在过去的20年中，疼痛领域取得了很大进展。我认为我们需要继续走这条道路，识别和理解机制，然后针对它们并坚持下去。就像我经常告诉实验室的人一样，坚持会有回报。