克里斯托弗·沃尔什坐在昏暗的礼堂里，心跳加速，紧张地坐在座位边缘。
那是1993年，刚在哈佛医学院建立实验室的沃尔什正在威尼斯参加一个会议，听一位儿科神经学家描述一个大家庭，这个家庭的早期大脑发育经常出现问题。
这个家庭中受影响的成员容易患癫痫。核磁共振成像（MRI）显示，在这些人中，属于大脑皮层的神经元未能从大脑深处的出生地迁移到那里，留下了明显的错位神经元斑点。
通过研究这个家族的四代人，演讲者彼得·胡滕洛赫发现，女孩从母亲那里遗传了这种称为脑室周围结节异位症（PVNH）的疾病。这有助于将缺陷基因的搜索范围缩小到仅占基因组10%的X染色体。沃尔什确信他可以找到那个基因。
“我想成为他演讲结束后第一个跑上前去的人，因为我猜想观众中的其他人也在想同样的事情：研究人类大脑遗传学的绝佳方法。”
胡滕洛赫很高兴合作，沃尔什确定了导致 PVNH 的突变基因。为了找到更多这些改变大脑的基因，他开始研究父母之间有血缘关系的大型家庭，这些家庭的子女更有可能遗传到两个可能扰乱大脑发育的缺陷基因副本。
最终，他确定了数十种改变大脑功能以及大脑大小和形状的基因突变。许多突变是癫痫、精神分裂症到自闭症谱系障碍等神经系统疾病的根本原因。在一个引人注目的例子中，突变会导致患有这种疾病的女性出现被称为“双皮层”的皮层畸形，从而导致严重的癫痫发作和智力障碍。通过研究患有这些突变的家庭，沃尔什揭示了健康大脑发育的关键机制，并揭示了这些过程如何被神经系统疾病破坏。
沃尔什和教授让-路易斯·曼德尔、哈里·奥尔和胡达·佐格比因其工作获得了2022年卡弗里神经科学奖。
在这里，沃尔什思考了为什么精神疾病仍然如此难以理解，为什么结构异常不一定会破坏精神功能，遗传学是否能让我们掌握意识，以及自闭症研究如何帮助揭示我们人类的本质。
突变如何导致精神分裂症和其他精神疾病？
作为一名神经科医生，我认为大脑具有局部功能。你有一个语言区和一个视觉区。我希望我们可能会发现影响大脑特定部分的突变，但精神疾病中被破坏的基因往往是在所有神经元中表达的基因。然而，精神分裂症与特定的、可重复的症状有关：个体听到声音，他们变得偏执，他们失去了将思想以逻辑方式联系在一起的能力。这有利于某种回路的存在——但这个回路似乎无处不在。所以这仍然是一个悬而未决的问题。
解剖结构多样的大脑如何产生杰出的头脑？
患有 PVNH 的人的神经元斑点显然位置错误。然而，这些人中的一些人是首席执行官、医科学生或计算机程序员，有些人的智商为 140。令人惊讶的是，他们似乎正在利用那些异常放置的神经元进行思考。这些神经元似乎以奇怪的方式连接到常规皮层。这只是组装大脑的一种完全不同的方式。
我有时认为大脑皮层是大脑中进化出来以躲避遗传学的一部分。我们有所有这些在进化和功能上保守的部分，如脑干、小脑和下丘脑。然而，皮层在设计上似乎相当不明确。这就像你买一个大的硬盘驱动器，想着以后再弄清楚用它来做什么。皮层就像你电脑上的扩展槽。
Falconieri Visuals 插图
是什么使我们的大脑独一无二?
当涉及到理解是什么使我们成为人类时，我们最好的机会似乎是通过基因组来实现的。通过将我们的基因组与黑猩猩和尼安德特人的基因组进行比较，我们可以寻找“人类加速区域”，这些区域在我们的近邻中是保守的，但在人类中略有不同。这表明它们具有基本功能，但在人类中，该功能可能发生了一些变化。我们的基因组中有数千个这样的人类加速区域。我们优先考虑那些在神经系统疾病中发生突变的区域。这就是大自然如何识别基因组中至关重要的部分：这些区域的破坏与疾病相对应。在患有自闭症谱系障碍的儿童中，某些人类加速区域的突变更常见。因此，医学遗传学的研究可能为我们提供了解人类进化的最佳机会，而自闭症可能有助于我们理解是什么使我们成为人类。
意识的根源是什么？?
意识和行为是由一堆细胞和化学物质介导的——这整个想法怎么可能呢？理论上，如果我们知道思想或意识是人类独有的，那么进行足够的基因组测序可能会使我们能够识别出人类和非人类之间不同的片段。这可以为我们提供一种解决问题的方法。问题是，我们甚至不了解我们人类同伴的心理过程，更不用说其他动物如何体验世界了。我们的狗似乎有“人格”的感觉。这种身份感存在于大脑的哪个部位？我不知道，而且我不确定我们是否拥有解决该问题所需的实验工具。这仍然是一个令人着迷的问题。
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