在2011 年春季的一天，神经科学家辛西娅·莱梅尔紧张地站在科学家面前，参加一个关于阿尔茨海默病免疫治疗策略的会议，评估世界最新的研究成果——包括她自己的研究。莱梅尔翻到幻灯片，展示了最近一组小鼠实验中染色的脑组织，她用指针圈出了红棕色的团块：称为淀粉样β蛋白的蛋白质片段，它们形成斑块，是该疾病的标志。在莱梅尔的实验中，接受抗体治疗的小鼠比接受安慰剂的动物积累的淀粉样斑块更少。
观众中的一些人持怀疑态度。莱梅尔回忆说，当她完成演讲后，一位著名的研究人员站起来宣称：“这不是真的。这是一种生化伪影。”
那位研究人员不屑一顾，其他人却在追求。自 20 世纪 90 年代以来，莱梅尔和她在波士顿布莱根妇女医院的同事一直在研究这种形式的淀粉样β蛋白；日本和德国的研究人员也在进行研究。现在，这种异常蛋白成为焦点：一种靶向该分子的药物（多纳单抗）最近在一项针对轻度阿尔茨海默病患者的大型临床研究中显示出明显的益处。
多纳单抗的成功是在另一种阿尔茨海默病药物仑卡奈单抗（商品名 Leqembi）之后取得的，仑卡奈单抗于 1 月上市，以及阿杜卡奴单抗（商品名 Aduhelm），后者在 2021 年经过有争议的审查后获得了美国食品和药物管理局的批准。（阿杜卡奴单抗于 2024 年从市场撤回。）这些是自 2003 年以来首批新的阿尔茨海默病治疗药物，也是唯一能够延缓疾病进展的药物；早期的药物仅能缓解症状。
这些新疗法正在重振阿尔茨海默病研究，并为数百万受这种毁灭性疾病影响的家庭重新燃起希望。然而，这些治疗方法存在一定的风险和高昂的价格。将它们从受控研究转化为临床应用，将需要更具可扩展性和可及性的诊断方法，以及新的培训，以使医生能够识别早期疾病并决定谁有资格接受治疗。
分子基础
阿尔茨海默病是痴呆症最常见的原因。它影响了美国近 700 万人和全球超过 3000 万人。包括多奈哌齐、加兰他敏和利凡斯的明在内的旧药通过延长大脑中关键化学信使的活性来发挥作用。这种神经细胞通讯的增强提供了暂时的提升，但并未触及疾病的分子根源。
最新的药物做到了。它们是淀粉样蛋白假说的长期期待的成果，该理论认为淀粉样蛋白的积聚是破坏神经回路、导致数十年后智力下降和痴呆症其他迹象的关键触发因素。自 20 世纪 90 年代以来，该理论推动了大部分阿尔茨海默病研究和药物开发。
开发减缓这种进展的药物需要深入了解致病分子是如何形成的，以及它们是如何成为威胁的。在淀粉样蛋白聚集成与疾病相关的斑块之前，它以无害蛋白质的形式漂浮在血液中。日复一日，十年复十年，这些淀粉样β肽不断产生和清除，就像大脑中作为正常新陈代谢一部分处理的其他蛋白质一样。
然而，在某个时候，事情会出错。淀粉样蛋白在大脑中积聚并形成团块，最终杀死神经细胞，使人们难以记住事物和处理日常任务，例如支付账单和穿衣服。“看着神经退行性疾病导致亲人缓慢衰退，这令人悲伤、担忧和疲惫，”莱梅尔说。她有两个姑姑死于一种相关疾病，路易体痴呆症，她说“这绝对影响了我继续在这个领域工作的愿望。”
为了研究阿尔茨海默病的进展，莱梅尔和同事使用经过基因改造的实验室小鼠来模拟人类疾病的关键病理表现。一个例子：莱梅尔在会议演示幻灯片上染成红棕色的斑块。
每个团块都代表淀粉样β蛋白，但这些肽绝非完全相同。有些以单体形式单独存在。另一些则组装成称为原纤维的威胁性结构，或组装成中等大小的寡聚体，许多研究人员认为后者对神经细胞的毒性最大。斑块可以充当这些较小的有毒物质的储存库。
更重要的是，单个肽在长度和形状上有所不同，有时还会通过化学反应进一步变形，正如大量生化研究表明的那样。一种变体——称为焦谷氨酸淀粉样β蛋白 (焦谷氨酸 Aβ) 的环状分子尤其有害。在几十年前的实验室研究中，它似乎比其他淀粉样肽更坚固、更粘稠，即使在极低的浓度下也会损害神经细胞。
这些观察结果后来在小鼠身上测试的疗法以及最终在阿尔茨海默病患者的临床试验中得到证实——但这花了数十年才引起科学界的关注。
一个有趣的罪魁祸首
早在 1985 年，生物医学文献中就首次描述了焦谷氨酸 Aβ。随着多个实验室发表后续论文，证实了在阿尔茨海默病患者的尸检组织中存在这种不寻常的蛋白质，人们的兴趣日益浓厚。在莱梅尔作为博士生在 20 世纪 90 年代分析的一些脑标本中，焦谷氨酸 Aβ 似乎是一种主要物质。
在那些分析中——当莱梅尔注意到焦谷氨酸在某些样本中显示良好，但在另一些样本中则不太明显时——这似乎取决于组织的处理方式。她说，当标本在固定液中放置超过几个小时后，焦谷氨酸 Aβ 变得微弱或无法检测到。
多年来，像这样的方法学挑战一直困扰着该领域，助长了焦谷氨酸 Aβ 是一种生化伪影的说法。
焦谷氨酸 Aβ 还存在另一个问题：没有人能解释它是如何形成的。然后，在 2000 年，一位在德国研究糖尿病的博士生有了一个惊人的发现。斯特凡·席林正在研究一种胰腺激素如何在血液中抵抗降解。
他发现该激素被一种酶化学修饰，该酶添加了焦谷氨酸，并且同一种酶可以将焦谷氨酸添加到许多其他蛋白质中——包括淀粉样β蛋白。
席林在他的博士后研究期间于 2008 年报告称，抑制这种称为谷氨酰环化酶的酶可以抑制淀粉样蛋白的积聚，并改善模拟阿尔茨海默病的小鼠和果蝇的认知能力。
德国精密医学公司 Vivoryon Therapeutics AG 开发了一种该酶的抑制剂，并且最近在一项临床试验中对轻度阿尔茨海默病患者进行了测试，席林说，他现在是安哈尔特应用科学大学的教授，并在 Vivoryon 的科学顾问委员会任职。（该公司在 3 月宣布，该抑制剂在减缓认知衰退方面未被证明有效。）
在开发酶抑制剂的同时，该公司研究人员开始追求另一种策略——用抗焦谷氨酸 Aβ 抗体免疫小鼠。其理由是，如果在斑块中发现焦谷氨酸 Aβ，那么用抗体靶向它可以降低脑淀粉样蛋白并减缓认知衰退。席林和莱梅尔于 2008 年联手，在莱梅尔的脑组织样本和阿尔茨海默病小鼠模型上测试了 Probiodrug AG（后来成为 Vivoryon）生产的焦谷氨酸 Aβ 抗体。
淀粉样蛋白免疫疗法
到那时，淀粉样蛋白已成为阿尔茨海默病药物开发的主要焦点。达到临床测试的第一种策略是主动免疫疗法：用淀粉样β肽疫苗接种，以刺激免疫反应来清除淀粉样蛋白沉积物。
这种方法在小鼠身上有效，并在轻度至中度阿尔茨海默病患者中进行了进一步研究。但研究人员在 2001 年停止了该试验，原因是 6% 的参与者出现脑部炎症，据推测这是对注射天然蛋白质的自身免疫反应造成的。
为了避免这些有害影响，一些阿尔茨海默病试验转向被动免疫疗法——直接向患者注射抗体，而不是刺激患者自身产生抗体。
印第安纳波利斯礼来研究实验室的科学家开发了一种与可溶性淀粉样β蛋白结合的抗体，认为这可以转移平衡，从而防止神经毒性聚集体的形成。该抗体在阿尔茨海默病小鼠身上看起来效果显著，即使淀粉样蛋白在其大脑中堆积，也能逆转记忆缺陷。但当礼来公司创建了这种抗体的人源化版本并将其推进临床试验时，该抗体索拉珠单抗未能帮助参加两项后期安慰剂对照研究的轻度至中度症状患者。与此同时，识别可溶性和斑块淀粉样蛋白的抗体巴皮珠单抗也在一项大型 3 期试验中失败；强生公司和辉瑞公司于 2012 年决定停止开发该药物。
尽管这些药物未能帮助患者，但这两项研究确实标志着阿尔茨海默病研究中首次使用一种重要的新工具：正电子发射断层扫描 (PET) 脑部扫描，用于测量活体患者大脑中的淀粉样蛋白负荷。PET 扫描显示，索拉珠单抗和巴皮珠单抗试验中近四分之一的参与者实际上并未患上阿尔茨海默病——他们的扫描显示没有脑淀粉样蛋白——因此，测试的药物不可能帮助他们。尽管阿尔茨海默病抗体试验未能发现新药，但总体而言，这些试验教会了研究人员一些有价值的东西：实验性治疗似乎在疾病过程早期开始时效果更好。
不久之后，礼来公司再次尝试：它招募了 2129 名患者参加一项为期 18 个月的试验，在试验中，他们将每月接受索拉珠单抗或安慰剂的输注。为了符合该研究的资格，参与者必须通过脑部扫描或脊髓液分析检测出淀粉样蛋白阳性。然而，即使在收紧标准的情况下，该公司在 2016 年底报告称，相对于安慰剂组，接受治疗的患者仅显示出轻微的改善。“它确实推动了进展，但不足以成为一种药物，”埃里克·西默斯说，他在 2017 年创立了一家咨询公司，此前他曾领导礼来公司的阿尔茨海默病项目 19 年。“这是一个巨大的失望。”
尽管被动免疫疗法通过避免 2001 年主动免疫疗法试验中停止的脑部炎症而被证明更安全，但抗体输注仍然引起担忧。一部分参与者出现脑肿胀和微出血——淀粉样蛋白相关影像学异常 (ARIA)，这在磁共振成像 (MRI) 扫描中显示出来。一些患者会出现症状——通常是头痛、意识模糊或恶心——并且在 ARIA 临床试验中有三名参与者死亡，因此必须监测有 ARIA 症状的患者。但大多数 ARIA 病例是无症状的、短暂的，并且可以通过皮质类固醇缓解。
绝望与决心
阿尔茨海默病药物开发是高风险、高回报的。据 Alzforum（一个研究阿尔茨海默病和相关疾病的研究人员的网络资源）的治疗数据库显示，已有 300 多种干预措施——其中 79 种与淀粉样蛋白相关——进入临床测试，但 99% 的实验性疗法在临床试验中的表现不如安慰剂。
鉴于这些严峻的挑战，各公司会分散投资。在测试抗体的同时，一些公司也追求其他淀粉样蛋白策略——例如，一种通过阻断产生淀粉样β蛋白所需的酶 BACE1 的活性来降低淀粉样β蛋白水平的药丸。“很多人都确信这些 BACE 抑制剂将成为解决方案，”西默斯说。
但对此类药物进行的四项大型研究显示，阿尔茨海默病患者在药物与安慰剂之间没有差异；事实上，接受治疗的参与者实际上变得更糟。对于一些研究人员来说，默克公司的 BACE 抑制剂在 2019 年的失败试验是一个转折点。它促使该领域重新评估。“坦率地说，降低淀粉样β蛋白似乎是一种无效的方法，现在是时候专注于其他靶点，以推动阿尔茨海默病疗法向前发展了，”梅奥诊所神经学家戴维·诺普曼在 2019 年失败试验后不久发表的一篇评论中写道。
对于席林来说，这样的声明反而激发了他继续研究的决心。“我想向所有这些人证明，[焦谷氨酸 Aβ] 是一个可行的概念，可以用来开发治疗方法，”他说。与此同时，莱梅尔的团队使用席林的 Probiodrug 同事开发的焦谷氨酸 Aβ 抗体来治疗小鼠的阿尔茨海默病。在 2012 年 2 月发表的一篇论文中报告，“我们发现我们也清除了常规的淀粉样β蛋白，”她说。
礼来公司的一个团队在当年晚些时候发表了类似的焦谷氨酸 Aβ 抗体研究结果，并在规模较小的 Probiodrug 团队之前最终将其推进临床测试。2021 年春季，该公司报告称，该药物多纳单抗在 257 名早期阿尔茨海默病参与者的 2 期试验中减缓了认知衰退。
新的希望
诺普曼说，这是一个“转折点”，他对淀粉样蛋白降低疗法的热情随着过去 BACE 抑制剂和免疫疗法试验的失败而减退。随后取得了更多成功。2022 年，卫材和渤健报告称，在为期 18 个月的大型试验中，接受另一种淀粉样蛋白抗体仑卡奈单抗 (Leqembi) 治疗的早期阿尔茨海默病参与者的衰退速度比安慰剂组慢 27%。2023 年夏季，礼来公司报告称，在淀粉样蛋白阳性轻度阿尔茨海默病患者中，同时患有低至中等水平的另一种蛋白质 tau 的患者，多纳单抗将认知恶化减缓了 35%。
临床试验咨询公司 Pentara 的研究人员最近的一项分析表明，最新的结果表明，在 18 个月的治疗期间，患者的功能丧失时间比原本会晚五个月。统计学家苏珊娜·亨德里克斯说，这可以保留他们驾驶的能力或延迟他们搬进疗养院的需求，她曾帮助卫材公司为仑卡奈单抗获得 FDA 批准的关键试验设计了一个关键评分指标。
随着最新的阿尔茨海默病药物开始从研究试验向现实世界使用的艰难过渡，研究人员正在测试新型疗法，他们希望这些疗法能够以更少的副作用实现更强的疗效。
礼来公司本身正在开发一种更新的焦谷氨酸抗体，根据今年春天报告的早期数据，该抗体可以减轻多纳单抗的一些副作用，并且似乎可以更快地清除斑块。Vivoryon 的研究人员与席林和莱梅尔合作，正在尝试重新设计他们的焦谷氨酸 Aβ 抗体，使其无法激活 ARIA 的潜在免疫反应。“重要的是要尝试找到减轻 ARIA 的方法，”莱梅尔说。“在我退休之前，我必须弄清楚这一点。”
与此同时，几家公司仍在通过创建更安全的淀粉样β蛋白疫苗来继续进行主动免疫疗法，这些疫苗有一天可能会用于预防疾病，尤其是在血液检测取代成本更高的脑部扫描来检测临床前阿尔茨海默病之后。
在未来十年左右，一些研究人员认为，此类血液检测组可能会变得常规——它们不仅会检查淀粉样蛋白和 tau 蛋白，还会检查其他与痴呆症或神经退行性疾病相关的蛋白质。筛查将在 65 岁或 70 岁左右开始。“如果我的淀粉样β蛋白和 tau 蛋白很高，也许我会服用一种可以降低这些蛋白质并防止我患上阿尔茨海默病的药物，而对于其他人来说，可能是另一种脑蛋白，”加州大学旧金山分校阿尔茨海默病研究中心主任、神经学家吉尔·拉比诺维奇说。“这些检测组将告诉我们大脑中正在发生什么，以及我们可能会随着时间推移而面临的风险。”
本文是阿尔茨海默病新时代专题报道的一部分，该专题报道介绍了推动人们希望结束这种毁灭性疾病的进展。