虽然青少年有很多事情需要担心，但痴呆症通常不在其中。然而，一项新的重大阿尔茨海默病药物试验正在招募18岁以下的年轻人，以解答该领域可能面临的最紧迫的问题：是否可以通过识别那些即将患病的人，并在他们出现症状前最多10年对其进行治疗，来预防这种疾病的破坏？
近期，多种药物的问世减缓了许多阿尔茨海默病患者的认知能力下降，这是一个可喜的突破，但到目前为止，它们的疗效仅在症状轻微的患者身上得到证实。当患者被诊断出来时，他们的大脑已经发生了广泛的变化。但越来越多的证据表明，在损伤发生之前尽早服用这些药物，可能会显著减缓疾病进展，甚至可能阻止其发展。
“现在我们有了可以在有症状的人群中将疾病减缓约30%的药物，但这还不够好，”波士顿布莱根妇女医院阿尔茨海默病研究和治疗中心主任、神经病学家雷莎·斯珀林说，“我们希望达到100%，这意味着要阻止人们进入有症状的阶段。”
越来越早
在医学上，当疾病在体内引起病理变化，但尚未发展到足以引起临床症状时进行治疗，被称为二级预防。（一级预防是在任何病理发生之前阻止疾病，三级预防是管理有症状的疾病以减缓症状恶化。）二级预防对于医学在降低早期心脏病或糖尿病患者的死亡和残疾风险方面取得的胜利至关重要。医生不会等到有人心脏病发作才开出降低胆固醇的他汀类药物，也不会等到有人遭受动脉或肾脏损伤才让他们服用二甲双胍来控制血糖。
2023年，lecanemab（品牌名Leqembi）和donanemab对轻度认知障碍阿尔茨海默病患者的试验结果表明，医学可能现在拥有将二级预防应用于该疾病的工具。这两种药物都是单克隆抗体，靶向在阿尔茨海默病患者大脑中形成的蛋白质硬化团块，称为淀粉样斑块。
虽然关于阿尔茨海默病机制的许多方面仍然未知，但现在几乎可以肯定的是，斑块的积累先于症状出现多年。在lecanemab和donanemab的试验中，患者在斑块积累的漫长道路上越早，药物在去除大部分斑块和减缓认知能力下降方面效果越好。“当你使用其中一种药物几乎去除所有斑块时，你才能在症状方面看到真正的益处，”华盛顿大学医学院的内科医生和神经病学教授兰德尔·贝特曼说。
由于即使是症状轻微的患者也已经有大量的斑块积累，因此要验证对抗斑块药物在斑块积累早期阶段是否更有效的观点，就意味着需要招募症状前患者进行试验。“研究正在转向那些仅处于斑块阳性临界值的人群，并对他们进行治疗，以试图阻止他们积累更多的斑块并出现症状，”弗雷明翰阿尔茨海默病生物技术公司Alzheon的临床开发和医学事务副总裁、内科医生和研究员苏珊·阿布沙克拉说。
过去已经有三项试验关注症状前患者。其中一项是布莱根妇女医院的斯珀林主持的A4研究，该研究在六年后的2020年结束。它研究了抗斑块药物solanezumab对没有认知障碍但PET成像显示有一定斑块积累的患者的影响。另一项是由华盛顿大学的贝特曼主持的DIAN-TU研究，该研究研究了solanezumab或gantenerumab（另一种抗斑块药物）对携带罕见家族性基因突变的患者的影响，这些突变使他们极有可能患上阿尔茨海默病，并在30岁、40岁或50岁开始认知能力下降。
第三项试验是阿尔茨海默病预防倡议ADAD试验，该试验也研究了家族性早发突变的症状前携带者。ADAD试验在哥伦比亚进行，使用了基因泰克公司的淀粉样蛋白清除药物crenezumab。这项为期八年的试验于2021年结束。“当我们最初在2008年开始谈论进行预防试验时，人们认为我们想让健康人参加如此长期的研究是疯了，”亚利桑那大学和亚利桑那州立大学的内科医生和神经科学家、负责ADAD研究的班纳阿尔茨海默病研究所执行主任埃里克·雷曼回忆道。
A4和DIAN-TU研究获得了GHR基金会的资助，GHR基金会也作为主要慈善资助者参与了其他试验。“慈善事业可以在这种有远见的研究中发挥独特的催化作用，”GHR首席执行官艾米·戈德曼说。制药公司可能不愿投入风险较高的试验，因为股东希望获得更大的确定性；而美国国立卫生研究院和其他公共资金虽然数额巨大，但有时会带来管理费用。慈善事业可以改变游戏规则。“我们愿意承担风险，提供种子资金以启动一项试验，并且我们可以对长期、复杂的试验保持耐心，这些试验有很高的失败可能性，特别是像这些试验一样，也具有很高的影响潜力。”戈德曼说。最终，这些试验通常由公私慈善伙伴关系资助。
这三项试验未能发现对患者有显著益处。但科学家们并不认为这些发现与“如果尽早给予抗淀粉样蛋白药物，可能会潜在地预防认知能力下降”的观点相悖。所有三项试验中测试的药物的作用机制与较新的药物lecanemab和donanemab不同，并且从未达到相同的监管批准阶段。较新的药物现在被认为更有希望。事实上，DIAN-TU试验正在使用lecanemab进行扩展。
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有了较新的药物，针对症状前、已确诊斑块积累的患者的新试验正在进行中。其中一项是AHEAD 3-45，也由斯珀林主持，该试验将测试lecanemab对55岁至80岁患者的影响。这项为期四年的试验实际上将包括两项姊妹试验，A3和A45。A3是一项2期试验，将重点关注脑淀粉样蛋白水平较低的人群，而A45是一项3期试验，受试者的淀粉样蛋白水平较高。此外，A3旨在测量淀粉样蛋白的进展，而A45将更侧重于认知障碍的发生。“所有数据都指向通过在疾病早期治疗患者来获得更好结果的方向，但现在我们需要证明这一点，”斯珀林说。
另一项症状前研究是TRAILBLAZER-ALZ 3，该研究将测试donanemab对有淀粉样斑块但没有认知障碍迹象的受试者的影响。该试验的一个相对独特的特点是，它将尽量减少给受试者带来的不便，受试者通常必须去指定的医院进行脑部扫描和定期面对面的认知评估。相比之下，TRAILBLAZER-ALZ 3将主要依靠易于管理的血液测试和基于电话的认知评估。以这种方式减轻受试者的负担预计将使阿尔茨海默病试验更容易招募更多患者并降低脱落率。与AHEAD 3-45试验一样，TRAILBLAZER-ALZ 3试验将持续到2027年。
第三项研究——DIAN-TU试验的另一个分支——旨在更早地进行干预。该试验将测试lecanemab对230名18岁以下受试者的影响。由于这些患者携带家族性基因突变，这几乎可以肯定他们会在中年时出现阿尔茨海默病症状，并且很可能在30多岁末出现症状，因此该试验提供了一个机会来观察在首次症状出现前二三十年治疗该疾病的效果。
从技术上讲，这项非常早期的干预DIAN-TU试验解决的是一级预防而不是二级预防，因为这些年轻受试者的大脑尚未显示出阿尔茨海默病病理的迹象。但贝特曼说，结果可能适用于二级预防，也适用于没有突变的患者。“在我们所知的每项研究中，突变携带者和散发性疾病患者的结果都一致，”他说，他指的是更常见的、晚年发病的阿尔茨海默病病程。“这项试验的结果很可能对所有阿尔茨海默病都有借鉴意义。”
班纳研究所的雷曼也在计划一项新的ADAD试验，使用lecanemab或donanemab。“既然这些药物已经在淀粉样蛋白阳性、轻度认知障碍的人群中进行了研究，它们有效的事实意味着它们几乎肯定会在认知功能正常的人群中有效，”他认为。
更快的试验，更好的治疗方法
有效的阿尔茨海默病治疗方法迟迟未能问世的原因之一是，该疾病病程缓慢，特别是斑块早期积累与临床症状之间存在较长的滞后时间，这使得药物试验尤其缓慢且成本高昂。识别症状前斑块积累患者需要PET扫描或脑脊液采样，而确定药物是否对他们有效则需要观察他们多年，以观察难以评估的症状。
但专家表示，症状前人群药物试验的前景可能会发生转变。现在可以通过血液测试来确认斑块积累，这使得筛选潜在的试验受试者变得更加容易和廉价。在2024年2月发表在《柳叶刀神经病学》上的一篇论文中，雷曼和四位同事认为，二级预防疗法可能会在三到五年内获得批准，并广泛使用，血液生物标志物测试将能够用于确定谁有资格接受治疗。
除了新的抗斑块药物外，该领域的第二种策略也正在积聚势头：解决阿尔茨海默病患者大脑中症状出现前后形成的tau蛋白缠结。该领域日益流行的一种理论是，斑块的长期积累最终会触发或加速缠结的形成，而缠结是导致认知能力下降出现和恶化的主要原因。几种抗tau蛋白药物现在正在试验中。DIAN-TU试验的另一个新分支将测试其中三种药物对阿尔茨海默病患者的影响，在某些情况下，还将它们与抗斑块药物联合使用。斯珀林也在计划一项试验，患者将同时接受抗淀粉样蛋白和抗tau蛋白药物治疗。
斯珀林指出，抗斑块药物的副作用——特别是少数患者出现的类似小中风的脑出血风险——仍然令人担忧。治疗费用也是如此，目前lecanemab的治疗费用每月超过2000美元，外加静脉注射药物和密切监测接受药物治疗的患者的费用。但她相信成本会下降——注射型药物（更容易给药）已经在研发中——并且进一步的研究将有助于降低副作用的风险。“我们需要能够预测和预防这些事件，”她说。
非侵入性疗法也在开发中，以保护大脑健康。例如，Cognito Therapeutics公司正在开发一种头戴设备，该设备使用感觉刺激（光和声音）来激发大脑中的伽玛波活动，伽玛波活动在学习和记忆中起作用，并在阿尔茨海默病患者中发生改变。
在2016年创立Cognito公司之前，麻省理工学院的埃德·博伊登和李慧证实，在临床前模型中，使用感觉刺激激发伽玛波活动可以减缓阿尔茨海默病进展的速度。在后来的2期试验中，与对照组相比，患者的脑容量损失减缓了69%，功能衰退减缓了77%。最近对试验参与者进行的一项MRI研究表明，该设备的视觉和听觉联合刺激减少了白质萎缩和髓鞘损失，这有助于调节神经元网络功能。（Cognito的部分资金由Morningside、本特刊的赞助商、阿尔茨海默病药物发现基金会、Founders X和其他公司提供。）研究结果表明，非药物干预也可能在阿尔茨海默病的二级预防中发挥作用。
本文是阿尔茨海默病新时代专题报道的一部分，该报道关注推动人们希望终结这种毁灭性疾病的进展。