当埃 Elias Zerhouni 在 2002 年接任美国国立卫生研究院院长时，医生确定痴呆症患者是否患有阿尔茨海默病的唯一方法是进行尸检。
几年后，能够做出明确诊断的新技术揭示了一个令人尴尬的事实：正在进行的阿尔茨海默病治疗临床试验中，有相当一部分受试者被误诊。“我们不知道谁患有这种疾病，谁没有患病，”Zerhouni 回忆道。
Zerhouni 和他在美国国立卫生研究院的同事们有责任制定一项研究计划，该计划可以利用新的诊断技术（现在包括影像学、生物标志物测试和数字认知测试等）的力量，来了解这种已被证明极其复杂的疾病。
自从 2008 年离开美国国立卫生研究院以来，Zerhouni 在不同的职位上继续这项工作——从 2011 年到 2018 年担任赛诺菲公司的研究主管，目前担任达沃斯阿尔茨海默病合作组织 (DAC) 的创始董事会成员。他正在帮助 DAC 组建一个阿尔茨海默病患者队列，该队列反映了世界在遗传、环境、社会和经济方面的多样性，他认为这对于理解和治疗该疾病至关重要。DAC 的全球队列计划迄今已与 26 个不同的国家合作，目标是从北美、南美、非洲、欧洲、亚洲和中东的富裕和贫穷国家招募多达 100 万人。
他认为，扩大研究范围以纳入不同的队列对于治疗阿尔茨海默病至关重要。尽管存在局限性，但可以减缓阿尔茨海默病进展的新药仍然是一个转折点，并为未来带来希望。“医学的进步往往像蜂群一样围绕着堡垒，”他说。“当一个地方出现裂缝时，你会看到很多人涌入那个裂缝，不知道它是死胡同还是救赎的开始。”
《大众科学》定制媒体与 Zerhouni 谈论了过去二十年的阿尔茨海默病研究以及他对未来发展方向的展望。
大众科学定制媒体：
您以鸟瞰的角度观察过许多不同的人类疾病。阿尔茨海默病有何独特之处？
ZERHOUNI：完美的生活是：你出生，你健康，你保持健康，然后你去世。
然而，你看到的不是这样。你看到的是，在儿童疾病之后，你有一个健康的开始，你在 50 岁左右之前都很健康，那时会出现一些癌症。对于许多长寿且身体健康的人来说，由于神经元退化引起的认知障碍会导致更严重的生活质量下降。
阿尔茨海默病是一种缓慢蔓延的流行病。它与肥胖症、糖尿病的流行以及几乎全球范围内的人口老龄化一起增长。它具有巨大的经济影响——永久性的影响，因为你有一部分患者本可以健康且自给自足，但现在却不再是了。
我们发现，如果将阿尔茨海默病的发病时间推迟五年，它对社会的负担将减少 50%。我们还发现，护理人员（照顾丈夫的妻子，反之亦然）的死亡率极高。
如果没有功能正常的神经系统，你的身体就无法正常运转。这不仅仅是阿尔茨海默病，而是普遍的神经科学。25 岁至 44 岁之间导致残疾的首要原因是抑郁症。认知缺陷的影响通常远大于身体缺陷的影响。
为什么医学界对最近阿尔茨海默病的治疗方法如此兴奋？
这是解开疾病谜团的第一道裂缝。在医学领域，进步永远不是德尔塔函数，你不会在没有治疗方法的情况下突然获得一种治疗方法。
艾滋病毒就是一个很好的例子。在 20 世纪 80 年代中期，我们感到绝望。人们成批死亡。然后我们有了一种名为 AZT 的抗癌药物，它产生了一些效果。它表明这是可行的。它改变了范式。
当时，没有人认为一种药物，一种小分子，可以阻止病毒。在那之后，许多研究人员说，“等一下，也许我们可以开发出更好的 AZT。也许我可以针对病毒的这个部分或那个部分获得一种药物。”今天，你有了可以控制该疾病多年的三重疗法。
奥博·摩西
经过多年的失望之后，最近关于阿尔茨海默病研究的消息才变得更加光明。我们是如何走到今天的？
当我在 2002 年成为美国国立卫生研究院院长时，我们可以看到当疾病在临床上相关且临床上明显时，疾病的演变。我们不知道你在出现症状之前发生了什么。当我审查 [NIH 研究] 阿尔茨海默病计划时，我说我们不太可能逆转已经破坏了大脑组织（[包括] 对记忆和行为重要的神经元）的疾病过程。这几乎就像等待飞机坠毁，然后试图将其重新组装起来。
到 2018 年，在花费 200 亿美元进行临床试验后，主要公司的所有 3 期试验都失败了。人们感到绝望，想知道哪里出了问题，发生了什么事。那时我已经成为赛诺菲公司（一家大型制药公司）的研发主管，该公司有一个阿尔茨海默病项目。我发现了同样的问题。我们没有能力真正正确诊断该疾病。我们没有生物标志物。我们无法像癌症那样对大脑进行活检以确认诊断。我们不知道谁患有这种疾病，谁没有患病。
最重要的是，几乎所有的研究都是在白种人和富裕国家的患者身上进行的。知识库是零散的、不完整的和不连贯的。
那是您意识到阿尔茨海默病研究人员需要研究更大、更多样化的人群的时候吗？
在美国国立卫生研究院，我们资助了相当多的研究人员研究阿尔茨海默病。当我们这样做时，我们意识到每位研究人员在这里有几百名患者，那里有几千名患者，这里有 500 名患者，依此类推，遍布世界各地。但是没有人拥有理解个体之间差异以及驱动这些差异所需的患者临界质量。
随着生物标志物测试的改进，我们意识到在许多试验中，可能有 30% 到 40% 的患者没有患阿尔茨海默病。他们患有其他原因引起的痴呆症。我们在一组甚至不代表我们正在研究的疾病的患者中有一个不完整的假设。
这项工作有任何价值吗？
当我们查看来自各种 3 期试验的数千名患者的数据时，所有对治疗有反应的患者都是早期阿尔茨海默病患者，他们才刚刚开始出现症状。已经建立记忆障碍的患者没有改善。这告诉我，我的比喻——你不能把坠毁的飞机重新组装起来——是正确的。这也告诉我，如果你知道发动机在早期出现问题，可以及时纠正，你就可以防止飞机坠毁。
大约在这个时候，乔治·弗拉登堡请我在洛桑的一个会议上发言，并提出了一个具体的问题：“不要和我们谈论什么不起作用。不要和我们谈论什么失败了。只要告诉我们你认为我们应该真正考虑推进该领域的想法。”
在演讲中，我说要理解一种疾病，你不能只研究具有相同遗传背景的人。当你查看阿尔茨海默病患者的遗传学时，哥伦比亚有一群家庭患病频率非常高，这导致了产生早老素蛋白的基因突变的发现。后来在其他群体中证实了这一点，这表明了比较基因组学的力量。最近，哥伦比亚受影响家庭中一位 73 岁的患者没有患上阿尔茨海默病，这促使我们开始寻找保护性突变，尽管她有患阿尔茨海默病的倾向，但这种突变使她具有抵抗力。
你无法解释它，因为所有的比较都是在同一组内完成的。
此外，我认为我们不知道任何一位患者的疾病自然演变过程。有些患者出现症状并迅速衰退，而另一些患者衰退得慢得多。为什么？这是阿尔茨海默病研究的核心问题。是否存在可以用于新型疗法的未知保护性突变？我感觉到我们不太了解正在发生的事情，我们需要通过研究更多样化的全球人口来找出答案。
药物开发的第一条规则是：理解生物学。第二条规则是理解该疾病的流行病学——你何时干预？第三条规则是，你的试验中是否有合适的人群？
为了使阿尔茨海默病达到可控的程度，未来需要做些什么？
我们需要全球范围的基因组学。这使你可以比较和区分环境影响与疾病影响，并发现保护性突变。这就是为什么我们希望将 DAC 的全球队列计划扩展到包括 10 万人的原因。
如果你有来自世界各地不同种族的患者，你可以通过比较不同人群来提取疾病相关的突变或变化。你也可以排除环境因素。例如，非洲人患结肠癌的几率远低于美国人。研究发现，发达国家以肉类为主的饮食正在推动癌症的发病率。通过比较世界各地的环境影响，你可以得出结论，并发现是什么首先驱动了该疾病，就像我们对高血压和胆固醇所做的那样。
解决阿尔茨海默病就像攀登 100 英尺高的悬崖，而我们有十个 10 英尺高的梯子。将它们放在一起并拥有一个 100 英尺高的梯子以便我们可以翻越悬崖不是更好吗？
如果你发现一个患有这种疾病的患者与另一个人具有相同的遗传背景，其中一个是快速进展者，另一个是缓慢进展者，你会问：“是什么保护了缓慢进展者免于更快地衰退？”这就是我们在基因组学中寻找的东西。通过查看所有这些患者的基因组并进行比较，我们发现了具有保护作用的突变。这对于发现和治疗这种疾病非常重要。
您现在在全球队列计划中有多少人？
22,000 人——这是目前世界上最大的队列。
达到 10 万人的挑战是什么？
这是多因素的。首先，阿尔茨海默病是一种漫长的慢性疾病。我们希望专注于已经长期跟踪患者的现有队列。你不能只是进去说，“谁想做这项研究？”然后等待 20 年才能拥有队列。我们正在努力建立在已经存在的基础上，这些现有队列具有足够长的纵向时间线，这将使我们选择的 10 万人立即变得非常强大。
其次，质量必须标准化。我们必须有一个中央实验室进行血液测试。这需要大量的协作、合作和谈判。例如，中国不允许出口中国公民的 DNA。因此，我们必须在中国设立一个实验室，但随后我们必须达成协议，数据将共享。
我们接触的每个中心都愿意以联邦方式共享数据。盖茨创投基金正在资助我们的数字骨干和数据分析，并愿意提供框架。伦理也很重要。你绝对有义务获得知情同意，特别是如果你进行新型研究。这需要时间。
还有一个与队列平行的临床试验网络，该网络正在预先安排全球感兴趣的科学家，以便能够快速进行概念验证试验。一项针对 1,000 名患者的研究正在进行中，以测试正在提出的各种生物标志物，以便我们可以选择最佳的生物标志物，包括使用智能手机的新型数字生物标志物，用于队列研究。这是一项艰巨的任务，需要大量的时间和资源。
除了组建大型队列外，还需要做些什么？
你何时知道某人患有该疾病并将发展成更严重的形式？发现生物标志物至关重要。如果你认为你的疗法仅在疾病早期有效，那么你需要有一种可靠的方法来检测谁是值得接受治疗的人。要做到这一点，多样性很重要，因为世界各地的血液并不相同。
数字生物标志物呢？
通常，当你想要诊断轻度认知障碍时，你会使用一系列测试。医生给你七个单词让你记住，让你做一些其他事情，然后在 15 分钟后再次问你。其他认知测试侧重于构思、理性能力等等。它们都依赖于文化背景——测试在哪里进行以及由哪位医生或护士进行测试。这是一个极其嘈杂的信号。这使得以有意义的方式对患者进行分类变得困难。
数字生物标志物是，你拿起你的手机，我请你输入几个单词。我可以测量你的打字速度，我可以随着时间的推移测量它。这是一个客观的衡量标准。我们从研究中知道，一个人的声音特征会随着阿尔茨海默病的发作而改变。口头表达能力也是如此。我们可以测量它们，并且借助人工智能，我们可以对其进行分类。
英国的一位研究人员使用了英国生物样本库，该样本库在过去 25 年中积累了 50 万名患者。然后他们提出了一个问题，这些患者中有哪些人患上了阿尔茨海默病？我们知道一种名为 APOE4 的突变可以很好地预测你是否会患上阿尔茨海默病。这位研究人员记录了一系列患者的声音，结果，声音特征分析实际上可以检测出患有 APOE4 突变的患者。
有许多因素会导致阿尔茨海默病，这些因素需要被发现。DAC 的队列计划正在创建一个代表该疾病全球性质的不同患者的临界质量，该队列可用于区分环境影响和生物学影响，并发现保护性突变的线索。
当你观察大量人群时，你会立即意识到我们所说的阿尔茨海默病不是一种疾病，而是多种疾病，每种疾病都有非常不同的结果。对这种复杂的疾病采取一刀切的方法对我们没有好处。该领域的许多人正在得出结论，可能至少有两种阿尔茨海默病：炎症型和非炎症型。
我们已经谈了很多关于遗传学作为风险因素的问题。您想了解哪些环境或地理因素？
我想知道的是不同国家之间的发病率是否存在差异。美国阿尔茨海默病的发病率是否高于乌干达人？如果是，为什么？
是否有任何感觉认为环境因素在阿尔茨海默病中起着重要作用？
[笑声。] 很难想象这会是环境因素。阿尔茨海默病是一个世纪前发现的。与心脏病不同，心脏病在本世纪初发病率较低，然后在 50 年代、60 年代和 70 年代变得高发且致命，我们在阿尔茨海默病中没有看到这种情况。我们看到更多的阿尔茨海默病是因为预期寿命延长了。但我没有看到完全的变化——完全的德尔塔。当你看到流行病学中的德尔塔时，你才会怀疑环境原因。
但是肥胖症和心脏病的发病率有所上升，而这与阿尔茨海默病有关。
是的，肯定有一些加重因素，这是毫无疑问的。缺乏锻炼、缺乏精神刺激、肥胖、久坐不动、孤独、精神健康——所有这些都是加重因素。我不认为它们是病因，但这只是我的意见。你在这项业务中必须学到的一件事是谦逊，因为谜团比我们所有人都大。
如果您要告诉现在被诊断出患有早期阿尔茨海默病的人，您会说什么？
需要对共同因素采取行动——如果你患有心脏病、糖尿病、肥胖症，你绝对需要让自己处于良好的健康状态。我们也知道一些药物可以延缓[症状的发生]，但它们仅在一年或两年内有效。
这一切都取决于发病年龄。如果发病年龄是 75 岁或 80 岁——例如像里根总统那样——你可以管理三到四年。如果发生得更早，那就是需要新疗法的地方。你可以建议[服用]刚刚获批的抗体，但我们知道它需要大约 18 个月才能稳定下来，我们不知道该疾病的长期减缓速度会是多少。
美国的医疗保健系统足以应对阿尔茨海默病吗？
这是一个绝对关键的问题。美国的医疗保健系统不注重预防。医疗保健系统也缺乏应对缓慢增长的慢性疾病的准备。这就是 DAC 医疗保健准备部门的重点。看看肥胖症——我们没有解决它。你认为我们正在解决糖尿病吗？我们没有解决它。美国的医疗系统是为急性和介入治疗而设计的，而不是为预防疾病所需的长期、低但稳定的护理而设计的。
预防在我们的系统中没有报销。为什么？因为在很大程度上，保险公司每年或每两年更换客户。如果你是一家保险公司，你说，“我将支付你的预防费用”，明年你将成为别人的客户。我不知道我是否有解决方案，但显然阿尔茨海默病将带来一个难题，因为它是一种需要早期干预以防止以后损害的疾病，有点像糖尿病和心脏病。
美国政府应该做些什么吗？
是的。目前没有一种机制可以对这种疾病采取“曼哈顿计划”的方法，但我们应该考虑一下。我们已经对艾滋病毒这样做了。但阿尔茨海默病似乎目前还没有获得这种能量。美国国家老龄研究所获得了更多资金，这很好。DAC 已向 NIH 申请资助，以便能够支持队列研究，我认为这是有接受度的。我们希望为该计划提供分阶段、基于里程碑的方法。
美国的阿尔茨海默病曼哈顿计划会是什么样子的？其他国家有这样的计划吗？
英国最接近，因为他们在 [英国] 生物样本库中跟踪了 50 万名患者。问题是缺乏多样性。我们有一个名为“我们所有人”的计划，其中将对一百万美国人进行完全测序和分析。问题在于，你可能在任何一个群体中都没有足够的患者来得出可靠的结论——一百万人患有 1,000 种疾病，其中很少有疾病具有临界质量。你将有足够的临界质量来研究肥胖症，但我不认为你将有早期阿尔茨海默病的临界质量。
它会有一些价值，因为那时你可以比较患有阿尔茨海默病的人和没有患阿尔茨海默病的人的基因组。但它对于这种疾病过程来说不够全面和不够整合。
请记住，除了巨大的健康成本外，阿尔茨海默病的经济影响也是巨大的。
仅靠美国实际上无法进行曼哈顿计划，因为缺乏多样性。你确实需要全球努力的广度。
这是我的立场，是的。
与心血管疾病或癌症或许多其他疾病不同，大脑存在一些禁忌。你不能对大脑进行活检。你无法真正侵入性地研究正常大脑或阿尔茨海默病大脑。我们一直对癌症进行活检，我们在血管周围放置导管，我们开发了血管成形术和支架等等。但是神经科学的文化更加保守。即使我们知道大脑的微活检是可行的，并且不会危及生命或改变思维，但我们对此仍然感到厌恶。例如，简单的脊髓穿刺在欧洲被广泛接受，但在美国却不然，这极大地阻碍了阿尔茨海默病的研究。
如果你回顾医学史，心脏也曾经是禁忌。在 30 年代，医生们认为，如果你用导管挠心脏，它就会停止跳动。在奥地利心脏病专家沃纳·福斯曼这样做并因此获得诺贝尔奖之前，触摸人类心脏是不可触碰的教条。我们现在在神经科学领域所处的阶段与 20 世纪 30 年代的心脏病学领域相同。
本文是阿尔茨海默病新时代专题报道的一部分，该专题报道关注推动人们希望结束这种毁灭性疾病的进展。