H亨利，一位50多岁的木匠，在一家小企业工作，多年来一直制作和翻新家具。然后他开始在使用工具方面遇到困难。他的工作质量迅速下降，最终被解雇。在家里，他的妻子对他忘记他们的谈话感到沮丧。他在装卸洗碗机等家务方面做得不好。
亨利去看了一位医生，医生建议他进行认知测试。结果显示“无效”。神经心理学家提出的潜在诊断包括“装病”——基本上是假装他的认知障碍。这位专家显然没有预料到如此年轻的人可能会患上痴呆症。结果，亨利的残疾福利申请被拒绝。
当亨利走进我在圣路易斯华盛顿大学的诊所时，他和他的家人感到困惑和绝望。他的妻子认为也许亨利很懒，不想工作或帮忙做家务。但他似乎在穿衣等简单的任务上都很吃力，而且他的问题越来越严重。她很担心。
作为一名认知神经学家，许多病人来看我，是因为他们注意到自己的记忆和思维发生了细微的变化。他们主要的问题是：“我的症状是否代表着像阿尔茨海默病这样的进行性神经系统疾病的开始？”答案通常在他们第一次就诊时并不清楚，即使在我详细询问病史、进行脑部影像学检查和常规血液检查后也是如此。轻微的记忆和思维问题相对常见，可能有多种原因，如睡眠不足、压力、睡眠呼吸暂停、各种疾病和某些药物。
当记忆和思维有细微变化的患者来到我们的诊所，但原因不明时，常见的策略是“认知监测”——随着时间的推移观察患者，看他们的问题是好转、保持不变还是恶化。一些患者在停止用药或开始治疗睡眠呼吸暂停等干预措施后有所改善。一些患者继续经历认知困难，但从未真正恶化。还有一些患者逐渐衰退，直到明确他们患有神经系统疾病。这就引出了另一个难题：他们的症状是由阿尔茨海默病引起的吗？
临床医生将痴呆症定义为记忆和思维的衰退，会影响患者在日常活动中的功能。痴呆症是一个连续的过程，从不被不熟悉患者的人注意到，到导致完全依赖他人进行穿衣、洗澡、吃饭、如厕和其他简单任务。痴呆症，特别是当程度非常轻微时，可能有多种原因，其中一些是可以治疗的。阿尔茨海默病是65岁以上患者痴呆症的最常见原因。它的特点是特定的脑部变化，包括淀粉样蛋白斑块的沉积。这些脑部变化随着时间的推移缓慢恶化，可以在症状出现前10到20年被检测到。
不久前，如果不进行尸检，就不可能确定认知障碍患者患的是阿尔茨海默病还是其他原因引起的痴呆症。近年来，我们大大提高了诊断能力。我们现在可以提供血液检测，可以对大量人群进行更早、更准确的诊断。
脊髓穿刺和淀粉样蛋白PET扫描
2012年，美国食品和药物管理局批准了淀粉样蛋白PET扫描，它可以揭示阿尔茨海默病的特征性淀粉样蛋白斑块的存在，这些斑块被认为是引发导致痴呆症的脑部变化级联反应的原因。2022年，FDA批准了首个阿尔茨海默病检测，该检测测量脑脊液或CSF中的淀粉样蛋白。
十多年来，像我这样的神经科医生一直在使用脑脊液检测来确定认知障碍患者是否可能患有阿尔茨海默病脑部变化。虽然神经科医生进行脊髓穿刺以采集脑脊液来检测多种疾病，而且这种方法是安全且耐受性良好的，但大多数人从未做过脊髓穿刺，可能会觉得可怕。即使脑脊液检测能提供更确定的诊断，患者通常也不愿意进行脊髓穿刺，除非它对他们的护理有重大影响。患者会问：“如果我的检测结果呈阳性，你们会采取不同的措施吗？”多年来，在大多数情况下，我都会说：“可能不会”，我仍然会用相同的药物治疗他们，并以相同的方式随访他们。因此，我们没有做很多阿尔茨海默病检测——正如我的病人所说，“反正我们也无能为力。”
也有一些例外。我对亨利进行了脑脊液检测，这位木匠再也无法制作家具或装洗碗机了。结果显示阿尔茨海默病呈阳性。正如我所怀疑的那样，亨利患有一种非典型的阿尔茨海默病，这种疾病会影响参与视觉空间功能的脑回路——这正是亨利工作所需的。有了明确的诊断，亨利得以获得残疾福利，他的妻子也明白了他的问题是由脑部疾病引起的。
淀粉样蛋白PET扫描是另一种可以用来检测和量化阿尔茨海默病特征性淀粉样蛋白斑块的技术。患者被注射极少量的放射性示踪剂，该示踪剂与大脑中的淀粉样蛋白斑块结合。正电子发射断层扫描（PET）是一种精密的影像学技术，可以拍摄这种放射性的照片，并可视化淀粉样蛋白斑块在大脑中的分布。然而，在我的医疗系统中，一次淀粉样蛋白PET扫描的费用约为6000美元。PET扫描仪的数量也不多。最大规模的淀粉样蛋白PET研究，即IDEAS研究，在美国各地的大约18个月的时间里进行了2万次扫描。扫描次数很多，但可能需要进行阿尔茨海默病检测的人数可能达到数十万甚至数百万。
阿尔茨海默病治疗的时代
2023年7月6日，FDA完全批准了一种治疗阿尔茨海默病的药物，该药物针对疾病的根本原因。这种名为lecanemab的治疗方法通过清除轻度阿尔茨海默病患者大脑中的淀粉样蛋白斑块来发挥作用，并减缓进行性认知衰退。一种类似的治疗方法donanemab在临床试验中表现良好。虽然我们还需要更好的治疗方法，但我们终于开始在对抗阿尔茨海默病方面取得进展。目前有近150种治疗方法正在临床试验中研究。
正电子发射断层扫描（PET）成像现在可以检测大脑中淀粉样蛋白斑块的存在，这是阿尔茨海默病的征兆。右边的大脑有斑块，而左边的大脑没有。
马克和玛丽·史蒂文斯神经影像学与信息学研究所/科学图片库
既然有了特效疗法，就需要对更多的患者进行阿尔茨海默病检测，而不仅仅是像亨利这样的个别患者。这些治疗方法如果能在疾病早期、症状轻微时给予患者，可能会最有效。现在可能“有办法解决”，因此进行一两年的认知监测是不合理的。然而，很少有轻度认知问题的患者去看神经科医生并接受包括淀粉样蛋白PET和脑脊液检测在内的全面痴呆症评估，许多患者直到疾病发展到新疗法可能无济于事的地步才被诊断为阿尔茨海默病痴呆症。既然有一种疗法在疾病早期最有效，那么诊断阿尔茨海默病就有了紧迫感。
大约三年前，我们的记忆门诊每月进行约五次脊髓穿刺。现在lecanemab上市了，我们扩大了规模，现在每月进行约30次脊髓穿刺。很难做更多次，因为这个过程非常耗时。我们大约需要花10到15分钟谈论这个过程并获得知情同意，这是必要的，因为大多数患者从未做过脊髓穿刺，有些人对此感到焦虑。这个过程大约需要20分钟。之后，少数患者会出现背痛或头痛等问题，可能需要额外的随访。淀粉样蛋白PET扫描可能很昂贵，即使保险覆盖，我们也不经常订购。淀粉样蛋白PET和脑脊液检测对于检测阿尔茨海默病的脑部变化都非常准确，但它们太昂贵且繁琐，无法用于每个疑似患有阿尔茨海默病的人。
阿尔茨海默病血液检测
血液检测是实现大规模检测所需的关键工具，大规模检测可能有助于更快地诊断阿尔茨海默病，并在治疗最有效的时候开始治疗。与脑脊液检测和淀粉样蛋白PET扫描不同，血液检测已经是医疗保健的常规组成部分。当我看到有记忆和思维问题的患者时，我会让他们进行常规血液检查，包括血细胞计数、血液化学、维生素B-12水平和甲状腺功能研究。然而，对于因认知问题而来看我的患者，这些常规研究的参考价值远不如阿尔茨海默病血液检测。
自2017年以来，研究人员在开发阿尔茨海默病血液检测方面取得了显著的快速进展。其中一些血液检测现在已在临床上使用，还有更多的检测正在路上。这些检测通常测量少量与阿尔茨海默病脑部变化密切相关的不同蛋白质。这些蛋白质的水平可以帮助临床医生判断患者的认知症状是否可能由阿尔茨海默病引起。血液检测现在也被临床试验用于识别患有早期阿尔茨海默病脑部变化的高风险老年认知正常个体。
首个阿尔茨海默病血液检测是在华盛顿大学兰德尔·贝特曼的实验室开发的，并于2020年12月开始临床使用。它测量血液中两种形式的淀粉样蛋白的比率，并确定一个人的载脂蛋白E形式，载脂蛋白E是阿尔茨海默病的主要风险因素。最近，在贝特曼实验室工作的尼古拉斯·巴泰勒米开发了一种更好的检测方法，可以测量血液中特定的tau蛋白。这种tau蛋白血液检测的一个版本与淀粉样蛋白检测相结合，现在正在我们的诊所用于特定患者。虽然研究仍在进行中，该检测尚未获得FDA批准，但初步结果表明，这种tau蛋白血液检测的准确性与脑脊液检测相似甚至更高。
认识到阿尔茨海默病血液检测至关重要，许多其他研究人员和公司一直在努力开发自己的检测方法。目前至少有16种阿尔茨海默病血液检测处于不同的开发阶段。有些检测，如巴泰勒米的检测，非常准确，而另一些检测的效果则相当差。有点令人惊讶的是，将检测方法推向市场的要求很低，导致临床上出现了一些未经充分验证的阿尔茨海默病检测方法，这些方法会导致许多患者被误诊。
阿尔茨海默病血液检测需要有多准确？即使是淀粉样蛋白PET和脑脊液检测，虽然与阿尔茨海默病脑部变化密切相关，但也不是完美的。误诊四分之一的患者可以接受吗？（我当然不这么认为。）误诊十分之一的患者，或者二十分之一的患者可以接受吗？如果被误诊的患者实际上正处于早期阿尔茨海默病脑部变化的临界点，会有什么不同吗？
在过去的十年里，我向许多患者反馈了阿尔茨海默病检测结果后，我的结论是，用于临床诊断的检测需要非常准确。阿尔茨海默病的诊断改变了患者看待自己和未来的方式；指导这一诊断的信息必须是正确的。如果患者将根据该检测结果开始接受阿尔茨海默病特异性治疗，那么准确性就尤为重要。
在与同事进行了大量讨论后，我们普遍认为，用于临床诊断的血液检测需要与FDA批准的脑脊液检测相当，否则我们可能不会使用它们，理想情况下，应该能够正确分类90%到95%的患者。一些最新的血液检测达到了这个高标准，尤其因为它们可以将个体分为阳性、阴性和中间性。识别出处于中间类别的个体，即那些阿尔茨海默病脑部变化水平处于临界值的个体，可以使阳性和阴性结果的可靠性大大提高。中间结果的个体可以在一年后重新检测，或使用另一种类型的检测进行评估。
鉴于对更快诊断阿尔茨海默病的需求大大增加，以及脊髓穿刺和淀粉样蛋白PET的主要局限性，我预计血液检测将在几年内成为检测阿尔茨海默病脑部变化的主要方法。由于血液采集非常容易获得，使用阿尔茨海默病血液检测将使我们能够检测大多数因认知问题就诊的患者，而不是像亨利这样的个别患者。广泛的血液检测是我们能够识别出大多数患有非常早期疾病症状的个体的唯一途径。虽然这些阿尔茨海默病血液检测目前几乎完全由像我这样的认知神经学家使用，但随着检测方法得到更好的验证，临床医生对它们的了解更多，它们肯定会进入初级保健机构。这主要是因为老年人太多，而认知神经学家太少。
在未来几年，可能会有另一次变革。目前正在进行临床试验，以测试某些疗法在认知正常但有阿尔茨海默病脑部变化的个体中使用时，是否可以预防或延缓痴呆症的发生。如果这些试验取得成功，并证明我们可以阻止阿尔茨海默病痴呆症，我们可能会进入一个初级保健临床医生在年度就诊时使用血液检测来筛查认知正常的老年个体，以查看他们是否患有阿尔茨海默病脑部变化的时代。这可能预示着一个时代，阿尔茨海默病将成为一种像高胆固醇这样的慢性医疗管理问题，而不是我们今天所知的毁灭性疾病。
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本文是阿尔茨海默病新时代专题报道的一部分，该专题报道关注推动人们希望终结这种毁灭性疾病的进展。