曾经在不久之前，判断痴呆症患者是否患有阿尔茨海默病的唯一方法是对大脑进行尸检，以检查是否存在淀粉样斑块和退化的其他迹象。近年来，新的检测方法可以在症状出现很久之前检测到淀粉样蛋白（阿尔茨海默病的明显蛋白质）和其他生物学迹象的存在。很快，医生甚至在痴呆症症状变得明显之前，就可以通过简单的血液检测来常规地对阿尔茨海默病做出明确诊断。
如果对阿尔茨海默病的早期诊断无能为力，那么这种诊断就没有多大价值。但是，减缓疾病进展的新有效疗法已经问世：最近获得FDA批准的药物lecanemab，以及一种名为donanemab的新药，在试验中减缓了认知能力下降。有效治疗方法以及在早期阶段检测阿尔茨海默病的技术（此时这些治疗方法可能最有效）的出现，已经彻底改变了阿尔茨海默病患者及其亲人的前景。在临床症状出现之前就攻击大脑中的阿尔茨海默病的概念，长期以来仅仅是一种愿望，现在开始看起来像是一种可行的策略。
早期检测和治疗的进展是可喜的消息，但它们也意味着一场迫在眉睫的公共卫生挑战。能够在症状出现之前筛查阿尔茨海默病并进行治疗，将大大增加需要关注的人数。公共卫生机构几乎普遍不足以应对这项任务。在美国和世界各地，阿尔茨海默病的影响和获得护理的机会存在巨大差异。世界各地社区的试点项目正在展示如何做到这一点。
与此同时，新的乐观情绪在研究领域蔓延，这是显而易见的。“在这个领域工作了20年，我可以最终提供生物学上减缓疾病进展的治疗方法，这真是令人难以置信的兴奋，”加州大学旧金山分校阿尔茨海默病研究中心主任吉尔·拉比诺维奇说。“还有很多工作要做，但感觉我们对疾病的理解和测量及治疗能力正在以新的方式结合在一起。”
巨大的损失
阿尔茨海默病协会的数据显示，美国65岁以上的人口中，约九分之一患有阿尔茨海默病。在某些人群中，例如女性、非裔美国人和西班牙裔，这一数字更高。阿尔茨海默病患者人数预计在25年内增加一倍以上。
这是一种残酷、无情的疾病。“它会逐渐剥夺你的身份，”印第安纳大学神经退行性疾病中心主任、神经科学家唐娜·威尔科克说。她补充说，家庭承担了大部分负担。阿尔茨海默病协会估计，美国阿尔茨海默病护理的年成本已达到3450亿美元，这还不包括2022年美国阿尔茨海默病患者的估计1100万家庭成员和其他护理人员提供的价值3400亿美元的无偿护理。其他估计甚至更高（参见第24页的“万亿美元疾病”）。
现代医学在治疗癌症、糖尿病、心脏病，甚至其他神经退行性疾病（如帕金森病和多发性硬化症）方面取得了巨大进步。但多年来，医学界对阿尔茨海默病所做的一切似乎都毫无作用。主要的研究策略一直是尝试开发攻击斑块的药物，一个多世纪以来，人们就知道斑块存在于已故阿尔茨海默病患者的脑组织中。但是，数十种在患有阿尔茨海默病样症状的小鼠中减少脑斑块的实验性药物，在人体药物试验中未能对认知能力下降产生任何可检测到的影响。
然后，在2021年，随着食品和药物管理局批准了aducanumab（一种攻击淀粉样β蛋白的单克隆抗体，即在人体免疫系统中发现的抗体的实验室制造版本），取得了飞跃性的进展。Aducanumab是首个被批准用于减缓阿尔茨海默病患者认知能力下降的药物。但这是一个有争议的决定，部分原因是试验数据最多只能显示出可能略微减缓认知能力下降的迹象。
大部分不确定性在2023年1月烟消云散，当时FDA批准了第二种抗斑块单克隆抗体lecanemab。这一次，监管机构看到了明确的证据，表明该药物平均减缓了早期阿尔茨海默病症状患者的认知能力下降。当2023年7月发布的第三种单克隆抗体donanemab的3期试验数据进一步显示出希望，表明与安慰剂相比，记忆力和思维能力下降减缓了35%时，这个令人兴奋的消息仍在研究和患者群体中传播。接受donanemab治疗的受试者中，几乎一半在一年治疗期间症状没有恶化，而安慰剂组只有29%。
“这是患者和家属认为重要的事情之一——保持在同一水平更长时间，以便继续做他们喜欢做的事情，”礼来公司神经科学研究和开发负责人马克·明顿说，该公司开发了donanemab。
印第安纳大学的威尔科克说，有益疗法的突然出现对患者和研究群体都具有振兴作用。“患者和家属失去了很多希望，而这恢复了希望，”她说。“我真的相信这是成功治疗该疾病的开始。”
专家表示，在未来几年和几十年里，持续改进的药物可能会源源不断地涌现。阿尔茨海默病研究可能类似于多发性硬化症，另一种复杂的神经系统疾病。20世纪90年代首次批准的药物的有效性约为30%，而现在有几种药物的有效性超过80%。
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诊断突破
有效药物的突然出现有几个因素。其中之一是，较新的药物旨在针对正确类型的淀粉样斑块。淀粉样β肽的变异产生多种类型，但研究逐渐指向特定形式，为药物开发人员提供了更具体和更有成效的目标。第二个因素是生产单克隆抗体的能力不断提高，这些抗体更有效地击中目标。
但治疗突破性进展的最大单一因素可能与治疗本身无关。相反，它是更好的诊断。
正电子发射断层扫描（PET）扫描涉及将放射性示踪化合物注射到患者体内，然后扫描发射的光子。如果示踪剂主要与体内与特定疾病相关的东西结合，那么扫描可能对诊断有用。能够检测活体人体患者淀粉样β蛋白斑块的PET扫描自2004年以来就已经存在，但早期版本需要耗资超过一百万美元安装的大型机器，即使如此，结果也无法可靠地诊断出阿尔茨海默病。直到2017年，经济实惠的PET扫描才能够可靠地基于斑块诊断阿尔茨海默病。
当临床医生和研究人员开始积累这些扫描的结果时，他们发现了两件事。首先，根据认知评估诊断为阿尔茨海默病的人中，多达30%的人没有高水平的斑块，这意味着他们患有不同类型的痴呆症，并且被误诊了。因此，早期试验中失败的一些减少斑块的药物可能没有发挥应有的作用，因为它们包括了患有与斑块无关的其他疾病的患者。
其次，PET扫描数据清楚地表明，没有临床症状的人有时也有高水平的斑块，这些人通常会在几年后出现症状。换句话说，斑块水平高但没有认知障碍迹象的人只是处于疾病进展的早期阶段。
研究人员长期以来一直认为，阿尔茨海默病的生物学种子在认知障碍被明确诊断出来之前很久，甚至几十年之前就已经种下，但他们无法知道哪些人走上了这条道路。随着PET扫描弥合了这一差距，药物试验可以纳入通过检测斑块而确诊的患者，这些患者处于疾病的早期阶段，此时清除斑块的药物可能更有机会阻止损害。更重要的是，正在进行的PET扫描可以快速揭示试验药物是否真的在减少脑斑块，从而更容易专注于最有希望有效的药物。也许最重要的是，这些扫描可以可靠地识别患有该疾病的患者，以便了解哪些患者可能从批准的治疗中受益。
总而言之，更可靠、更早期地诊断疾病以及跟踪其生物学进展的能力，有助于彻底改变开发和开处方治疗方法的努力。
“我们不必等到有人出现症状才知道他们是否患有癌症，”加州大学旧金山分校的拉比诺维奇说。“但是在最初的阿尔茨海默病病例报告100年后，我们仍然通过尸检证实的临床症状进行诊断。这些扫描代表了阿尔茨海默病护理的现代化。”
更好的是，血液检测正在兴起，它可以检测出与大脑中淀粉样斑块积聚相关的生物标志物，而且成本更低，比PET扫描或脊椎穿刺（另一种检测斑块迹象的方法）更方便。血液检测最终可能成为50多岁人群的常规筛查，那时，70多岁时可能因阿尔茨海默病而出现认知能力下降的人可能已经有可检测到的斑块水平。
更好、更便宜、更方便的诊断检测也意味着人们可以更容易地获得一种新的清除斑块药物的机会，因为这些药物可能在早期阶段发挥最大作用。研究表明，轻度认知能力下降的患者在疾病早期阶段接受治疗时效果更好。对于无症状患者，即那些没有认知能力下降，但斑块检测呈阳性的人，用抗斑块药物治疗是否能有效减缓或预防疾病仍未得到证实。“这是一个非常重要的问题，”国家老龄研究所（NIA）临床和转化神经科学部门主任、约翰·霍普金斯大学神经学家马达夫·坦比塞蒂说。
两项正在进行的3期药物试验旨在回答这个问题。AHEAD 3-45试验正在测试lecanemab对目前有斑块但没有症状的人群临床症状发作的影响；TRAILBLAZER-ALZ 3试验正在对donanemab进行相同的测试。这两项试验计划持续到2027年。
基因检测也将成为阿尔茨海默病诊断的一部分。患者已经可以进行APOE4基因检测。大约四分之一的人携带一个基因拷贝，这会使患阿尔茨海默病的几率增加一倍以上，大约四十分之一的人携带两个拷贝，导致风险增加约10倍。研究人员还发现了APOE4变异，这些变异似乎降低了患该疾病的风险。随着时间的推移，可能会出现其他遗传易感性或对该疾病的保护，其中一些也可能导致新的药物靶点和疗法。
一些研究人员还指出，在寻找阿尔茨海默病即将发生的认知能力下降的更早期迹象时，虽然这对研究和早期治疗有利，但也需要考虑隐私和医疗伦理问题。关于非常早期阿尔茨海默病的基因和其他检测的其他担忧包括，结果可能会影响就业、人寿保险和长期护理的资格。
攻击疾病
大多数研究人员坚持认为，攻击斑块的药物治疗将变得越来越有效。既然两种抗斑块药物已被证明可以减缓认知能力下降的进展，研究人员和制药公司就可以专注于新的、更好的方法来攻击斑块。这可能包括新的、效果更好的抗斑块单克隆抗体。或者，它可能是药丸，其效果与大多数抗体相当，但与大多数抗体不同，它不需要“输注”到患者体内——这是一个每两周或每月一次的过程，其中药物通过静脉导管缓慢滴入体内，通常在诊所环境中进行，有时在家庭中在训练有素的护理人员的帮助下进行。
例如，礼来公司正在开发一种名为remternetug的单克隆抗体，在早期试验中，该抗体似乎对斑块有效，并且也可能像流感疫苗一样容易皮下注射。
无论是通过现有的抗斑块药物还是新的抗斑块药物，研究人员都希望看到更多的患者获得更多益处，因为研究和临床经验有助于找到将合适的药物与合适的患者相匹配的方法，并确定最佳剂量和时间。
如果说抗斑块治疗的前景存在阴影，那就是淀粉样蛋白相关影像学异常，或ARIA。ARIA本质上是大脑中的小出血和轻微肿胀，十多年前首次在接受一些最早的实验性抗斑块单克隆抗体治疗的患者的MRI扫描中注意到（也在一些接受安慰剂治疗的患者中注意到）。ARIA继续在这些药物的试验中在很大一部分患者中出现。在大多数情况下，没有症状或只有轻微症状，例如通常在几个月内消失的头痛，但有时会出现严重的事件，例如癫痫发作、中风样症状甚至死亡。因此，lecanemab带有FDA“黑框”警告，仅适用于最令人担忧的药物。
鉴于治疗进展对阿尔茨海默病群体来说多么受欢迎，以及不治疗该疾病的后果多么可怕，很少有研究人员建议因担心ARIA而停止使用抗斑块药物。此外，临床试验是在患有多种合并症的老年患者中进行的，这些合并症可能会掩盖症状的原因。尽管如此，许多人呼吁进行更多研究。“我们必须努力了解ARIA的潜在机制，”威尔科克说。“我们迫切需要生物标志物来帮助我们识别风险最高的患者。”她表示，最终应该有可能确定每个人从抗斑块药物中获益的可能性，以及受到伤害的风险，以便医生、患者和家属可以就服用该药物是否合理做出明智的决定。她补充说，希望能够出现预防或减轻ARIA的药物。
虽然抗斑块策略一直是寻找阿尔茨海默病治疗方法的核心，但另一种重要方法最近越来越受到关注。它涉及追击所谓的tau蛋白缠结，tau蛋白缠结在阿尔茨海默病患者的大脑中扩散，尤其是在晚期。
Tau蛋白是一种通常存在于神经元或脑细胞中的蛋白质，有助于维持其结构。但在阿尔茨海默病中，这些蛋白质会脱离、变形并粘在一起形成缠结，最终损害神经元。尽管阿尔茨海默病的确切机制仍然不清楚，但大多数研究人员怀疑斑块的积聚发生在疾病的早期阶段，而积聚的斑块最终会加速甚至导致tau蛋白缠结在整个大脑中的形成和扩散。科学家们过去认为淀粉样蛋白和tau蛋白是相互竞争的理论，但现在认为它们是同一疾病级联的一部分——淀粉样蛋白先出现，为tau蛋白缠结的形成奠定基础，tau蛋白缠结大约在症状开始出现时形成。
证据表明，导致认知能力下降的直接原因是tau蛋白缠结，而不是斑块。实验性抗斑块药物donanemab的试验增强了这一理论。试验表明，该药物在斑块患者中更能减缓认知能力下降，但tau蛋白缠结水平尚未升高——患者的疾病进展减缓了高达60%。
这一发现的含义是，减少斑块可以减缓tau蛋白的积累，但一旦tau蛋白充分积累，仅减少斑块可能无效。“我们已经看到药物试验中采用了一种循序渐进的方法，即首先尝试清除斑块，然后注射抗tau蛋白药物，”高蒂尔说。“我怀疑在两年内我们将看到一种有效的抗tau蛋白药物，在三年内，这将成为患者的正常治疗顺序。”
虽然斑块和缠结是阿尔茨海默病药物开发工作的主要目标，但已知其他因素也起作用。其中两个最大的因素是大脑炎症和受损血管引起的大脑出血。尚不清楚这些因素是否成为疾病的一部分，是否是疾病的风险因素，或者只是加剧和加速认知能力下降的独立因素。
无论它们与疾病的关系如何，研究人员都相信，解决这些问题将为阿尔茨海默病患者带来更好的结果。这意味着患者最终可能会接受联合用药治疗。
“20年后，我们将为患者提供不同的药物来治疗斑块和缠结，也许每种药物都能减缓25%或更多的下降，”威尔科克说。“然后我们将为他们提供一些治疗炎症的药物，也许这将再减缓20%。然后我们将关注他们血管的健康，并再获得15%。我们将逐渐接近可以将认知能力下降完全阻止的程度。”
差异
阿尔茨海默病给患者、他们的护理人员和整个社会带来了巨大的负担。患者失去了多年的生产力生命。护理人员经常牺牲收入来照顾患有这种疾病的亲人，并牺牲自己的心理健康。所有这些都对世界的生产力能力产生了巨大的影响——随着人口老龄化，这种趋势只会加剧。
医学可能很快就能通过显着减缓甚至阻止阿尔茨海默病的进展来提供帮助。这引发了人们对如何将治疗方法提供给最需要它们的人的担忧。
一个担忧是成本。在美国，大多数保险计划将涵盖治疗费用，但免赔额、共同支付额和上限通常会让患者面临数千美元的自付费用。在美国，估计有100万符合治疗条件的患者中，可能只有一小部分人能够负担得起治疗费用。此外，一些更容易患阿尔茨海默病的人群，包括非裔美国人和西班牙裔，也往往更难获得足够的医疗保健和支付自付费用的经济资源。
“这是一种非常昂贵的疾病，”拉比诺维奇说，“我们看到少数族裔在疾病的各个方面都存在差异，从纳入药物试验到获得专科护理。所有参与研究和临床护理的人员都需要考虑这一点，并发出集体行动呼吁。”
美国医疗保健系统已经在努力应对临床医生（包括初级保健医生和神经科医生）的短缺问题。这让许多专家担心，随着阿尔茨海默病患者人数的增加，以及新的诊断和治疗方案将需要临床医生花费更多时间和专业知识，该系统将如何应对。“我们已经在我们的记忆诊所将患者预约安排在六到十二个月之后，并且我们正在拒绝许多人，”堪萨斯大学医学中心阿尔茨海默病研究中心联合主任、神经科医生杰弗里·伯恩斯说。“这种情况只会变得更糟，尤其是在我们开发出更早治疗疾病的方法，并且更多患者推动这些治疗方法的情况下。”
伯恩斯中心汇集了一些工具，帮助培训临床医生如何更有效率地帮助患者，并招募了数百名初级保健和其他医生和护士加入支持网络，以提供工具访问权限并促进信息共享。这些类型的支持将有所帮助，但伯恩斯认识到，扩大规模将是一场斗争。“我们医疗保健系统的碎片化结构加剧了挑战，”他说。“不同的医院和诊所使用不同的医疗记录系统，并有自己的护理方案。”
美国公共卫生系统也支离破碎。疾病控制和预防中心可以发布集中指导，但实际的公共卫生政策和计划是在州甚至地方层面制定和实施的。阿尔茨海默病协会医疗和科学关系副总裁、分子生物学家希瑟·斯奈德认为，这种脱节将对管理阿尔茨海默病构成另一个障碍。斯奈德解释说，这是因为应对阿尔茨海默病不仅需要为个体患者提供更好的治疗方法。“还需要采取公共卫生行动，以影响人口层面的行为，”她说。
她说，这意味着提高人们对该疾病预警信号的认识，以及与医生就此进行对话的必要性。这也意味着找到让更多人采取健康生活方式并遵循医生建议的方法，以限制心脏病、肥胖症、糖尿病和其他慢性疾病，从而帮助预防阿尔茨海默病。为了提供帮助，2023年，阿尔茨海默病协会在亚特兰大组织了一次公共卫生专家和官员峰会。“我们需要让州官员参与思考如何将正确的风险降低信息传递给民众，”斯奈德说。“有很多工作要做。”更复杂的是，预防医学长期以来一直是美国医疗保健的薄弱环节。
在医疗保健系统难以应对挑战性较低疾病的贫困国家，获得医疗服务的机会问题甚至更加突出。“我们在美国等高收入国家拥有的医疗保健资源在世界许多国家都无法获得，包括脑部影像学和神经科医生，”拉比诺维奇说。专家表示，并非世界各地的所有医疗保健系统都会提供新的抗斑块和其他阿尔茨海默病药物，或承担大部分费用。
一些试点项目正在解决各种想法，以使阿尔茨海默病患者获得医疗保健。在苏格兰，由达沃斯阿尔茨海默病合作组织（DAC）资助的试点项目开始将血液检测和数字认知测试纳入常规体检和国家卫生系统。在亚美尼亚，作为另一个DAC资助项目的一部分，外出使用面包车进行常规体检的卫生工作者很快将进行血液检测和数字评估。
尽管存在许多担忧，但该领域的总体感觉是，事情终于朝着正确的方向快速发展。“这是一个令人难以置信的充满希望和激动人心的时刻，”威尔科克说。“在我进入该领域的24年里，我们一直在告诉患者治疗方法将在五年后出现。现在我们终于可以说我们已经到了。”
本文是阿尔茨海默病新时代的一部分，这是一份关于推动结束这种毁灭性疾病希望的进展的特别报告。