医学幸存者的三个离奇故事，以及它们能（和不能）教给我们关于医学的什么

一位被感染狂犬病的蝙蝠咬伤的15岁密尔沃基学生，一位患有艾滋病毒和白血病的45岁柏林患者，以及一位患有罕见朊病毒病的17岁青少年，他们有什么共同之处？

他们冒着实验性治疗的巨大风险，并获得了巨大的益处——而其他患有相同疾病的人几乎普遍不那么幸运。

在这篇文章中，我将介绍三个引人注目的故事，讲述的是近年来通过冒险的实验性干预从先前被认为无法治愈的疾病中幸存下来的人。可以预见的是，这些故事在紧随其后立即引起了大量的炒作。然而，后续行动吸引的媒体关注较少。这些线索的结果如何？此后做了什么？

在医学发现领域，异常现象可能是一把双刃剑：一方面，它预示着一种可能被证明优于已使用方法的干预措施，但另一方面，由于其狭窄的成功范围，也令人怀疑。这种罕见性可以产生哪些关于医学的更广泛的见解？这些见解又有哪些局限性？

案例一：与狂犬病捉迷藏

通常会发生什么

当心被感染动物的咬伤：狂犬病是一种致命病毒，通过皮肤破损处通过唾液传播。如果在咬伤后立即发现，患者接受暴露后预防，包括人狂犬病免疫球蛋白（一种立即开始对抗病毒的抗体）和几剂疫苗（以刺激人体免疫系统随着时间的推移产生更多保护性抗体），则可以预防狂犬病。然而，如果没有暴露后预防，病毒会沿着患者的神经向大脑移动。从咬伤之日起，这个过程通常需要大约三到七周，之后，令人恐惧且不可逆转的症状链就开始了：焦虑、困惑、发烧、肌肉痉挛、性格改变、幻觉、恐惧感、部分瘫痪、流口水、吞咽困难，最后，大约一周后死亡——通常是由于呼吸所需的肌肉麻痹造成的。在2004年之前，狂犬病一旦开始出现症状，就被认为有100%的死亡率。

故事：2004年9月，15岁的动物爱好者吉娜·吉泽（Jeanna Giese）试图温柔地移走一只在她教堂里飞的蝙蝠。她好心举动的代价是蝙蝠的尖牙刺进了她的手指。正如她在她的个人网站上所叙述的那样，吉娜一个月后注意到了一些症状，从疲劳和复视开始，并迅速发展为失去平衡、不自主抽搐、记忆力丧失以及无法站立或吞咽。当密尔沃基威斯康星儿童医院确诊狂犬病时，吉娜的父母被告知他们唯一的孩子只剩下四个小时的生命了。但是，传染病专家罗德尼·威洛比（Rodney Willoughby）博士提供了一种实验性治疗——尽管以前从未尝试过，但它有可能救活吉娜。它也有可能使她永久脑死亡。

吉娜的父母决定进行干预，他们看着他们的女儿被置于为期七天的药物诱导昏迷中，并注入抗病毒药物。奇迹般地，她醒了过来，并在医院度过了接下来的11周进行康复，以恢复她站立、行走、说话、吃饭和进行其他日常生活活动的能力。现在大学毕业了，吉娜是已知在出现症状后、没有接受暴露后预防的情况下幸存下来的六人之一。每位幸存者都接受了类似的昏迷诱导疗法，该疗法在该疗法首次尝试的城市之后被称为“密尔沃基疗法”。

它是如何工作的：吉娜的激进治疗是基于对狂犬病感染的两个关键知识点。首先，大多数狂犬病死亡是由短暂且可逆的脑功能障碍引起的，而不是大脑和神经组织本身的永久性损伤。其次，那些通过接受暴露后疫苗接种而幸存下来的人表现出足够强的免疫反应，可以在大约一周的时间后清除病毒。让吉娜昏迷那么长时间的逻辑是暂时隔离她的大脑，使她的身体有必要的时间来产生免疫反应。

下一步是什么？然而，密尔沃基疗法并不是一种万无一失的方法，因为在总共尝试过的大约35名患者中，只有6例存活。为什么其他29名患者死亡，没有人知道。有人质疑在幸存者中起作用的根本是不是该疗法。也许吉娜和其他幸存者感染了特别弱的病毒株。或者，也许他们天生具有特别强大的免疫系统。另一个需要注意的点是，狂犬病感染和随后的密尔沃基疗法可能会带来副作用；例如，吉娜仍然存在平衡和协调问题。

因此，虽然该疗法很有希望，但该领域的专家表示，对抗狂犬病的最好方法仍然是首先预防感染。在美国，对家犬的广泛疫苗接种计划基本上消除了该动物作为狂犬病宿主。由于这些努力以及暴露后抗体和疫苗的有效性，美国每年仅出现大约两到三例狂犬病死亡。尽管如此，全球范围内的预防工作仍然滞后，尤其是在发展中国家，该疾病每年导致超过55000人死亡。

案例二：骨髓移植如何导致首例艾滋病毒治愈

通常会发生什么：艾滋病毒是一种与你终生相伴的病毒。它感染CD4⁺T细胞，这是免疫系统的辅助成分，导致细胞数量逐渐减少，并相应削弱免疫保护。如果CD4⁺计数降至200以下，则该人患有完全性艾滋病，使该人容易感染健康的免疫系统很容易抵抗的危及生命的感染。为了防止这种情况，艾滋病毒患者通常会终生进行抗逆转录病毒疗法，该疗法可减缓病毒的复制并有助于维持CD4⁺计数。但是，这种药物价格昂贵，具有副作用，并且必须每天服用，终生服用。

故事：2007年，蒂莫西·雷·布朗（Timothy Ray Brown），也因他接受创新治疗的地方而被称为“柏林患者”，成为有史以来第一个“治愈”艾滋病毒的人——意味着他血液中的病毒达到并保持在无法检测到的水平，而无需使用抗逆转录病毒疗法。布朗先生是一个独特的案例，因为他患有两种严重的疾病：艾滋病毒和白血病。为了治疗后者，他需要进行骨髓移植。当考虑捐献者时，他在柏林的医生也考虑了治疗他的艾滋病毒。通过基因上的幸运，大约百分之一的人是长期非进展者，或者是艾滋病毒感染的“精英控制者”，他们能够以低病毒载量、正常的CD4⁺计数和非常好的预后保持病毒处于控制状态。布朗先生的捐献者就是这些人之一。移植后，布朗先生停止服用抗逆转录病毒药物，二十个月后，他的血液、骨髓或直肠粘膜中没有可检测到的病毒。现在，五年后，他仍然没有艾滋病毒感染的迹象。***

***6/14/12更新：但就在最近，剧情发生了变化。在6月5日至8日在西班牙举行的国际艾滋病毒和肝炎病毒耐药性和治愈策略研讨会上，研究人员报告说，在布朗先生的血液和肠道细胞中检测到了微小的艾滋病毒DNA片段。但是，即使确认准确，也没有证据表明该病毒正在复制——这意味着小片段可能散落在周围，但仍然不会引起疾病。正如美国国家公共电台的报道所说，这意味着布朗先生可能是“功能性治愈”，即使他没有完全消除病毒或“彻底治愈”。

它是如何工作的：导致精英控制者状态的一种基因畸变是被称为CCR5的基因的两个副本都发生突变，该基因通常编码艾滋病毒用来进入T细胞的T细胞受体。

缺陷基因副本会抑制CCR5受体蛋白的产生——并且由于没有可以抓住的东西，艾滋病毒无法进入CD4⁺细胞。布朗先生的捐献者有这些突变。通过用对艾滋病毒进入具有抵抗力的CD4⁺细胞进行骨髓置换，病毒不再能够感染其靶细胞并引起疾病。

下一步是什么？为什么不给所有艾滋病毒患者进行CCR5阴性的骨髓移植？首先，骨髓移植价格昂贵且危险。在接受来自其他人的免疫细胞之前，患者必须用有毒的化疗摧毁自己的免疫储备，从而使其容易感染危及生命的感染。死亡的风险超过10％——由于抗逆转录病毒方案的安全性和有效性导致平均寿命为69岁，因此没有多少人愿意承担这一风险。另一个挑战是需要找到一个在免疫学上匹配且在CCR5基因的两个副本中都发生突变的捐献者——这很难找到。实验性治疗也伴随着并发症：布朗先生经历了严重的神经系统和肠道副作用，以至于他一度被置于药物诱导的昏迷状态，以便医生能够有效控制他的症状。直到今天，他仍在接受治疗以恢复他的平衡和说话能力。

但是，可以使用相同的逻辑来绕过危险的移植。将拯救生命的突变诱导到患者自己的CCR5基因中怎么样？基因疗法方法是2011年在特伦顿一位50岁患者身上尝试的。这位不愿透露姓名的患者的T细胞被取出，暴露于一种破坏CCR5基因的蛋白质中，然后重新注入他的体内。一个月后，他停止服用抗逆转录病毒药物。尽管没有治愈，但他能够在没有药物的情况下控制病毒，并且他的CD4⁺计数增加到正常水平。然而，同样的程序在其他五位患者中未能取得类似的结果。一些人将差异归因于这样一个事实，即特伦顿患者已经有一个有缺陷的CCR5基因拷贝，这意味着基因疗法的额外帮助导致了更多的耐药细胞。

案例 3：在克雅氏病已知最长存活者身上击退朊病毒

通常情况下会发生什么：克雅氏病，有时被称为人类疯牛病变种，是一种普遍致命的退化性脑部疾病。该疾病由朊病毒引起，朊病毒是一种具有传染性的蛋白质颗粒，会在大脑神经细胞中积聚，诱导正常蛋白质错误折叠并形成淀粉样蛋白，后者会刺穿并破坏神经组织。患者最初会出现意识混乱和痴呆，随后出现记忆力丧失、幻觉、性格改变、言语障碍、运动障碍和癫痫发作。从出现最初症状到死亡，时间从几天到几年不等，大多数患者在八个月内死亡。这种罕见疾病，无论是遗传还是从环境中获得，感染率约为百万分之一。

故事：2007 年发表在《神经病学、神经外科和精神病学杂志》上的一篇论文，讲述了北爱尔兰青少年乔纳森·西姆斯（Jonathan Simms）的案例，他的克雅氏病症状于 2001 年 9 月开始，原因是食用了受感染的牛肉。乔纳森悲痛欲绝的父亲唐（Don）拒绝接受这种令人沮丧的预后，而是辞去工作，开始在互联网上研究，以拯救他的儿子，医生说他的儿子不太可能再活过一年。唐·西姆斯发现的一个研究是斯蒂芬·迪勒（Stephen Dealler）博士关于喷他佐钠多聚硫酸盐（PPS）的研究，这是一种实验性化学物质，已被证明可以有效保护暴露的动物免受类似的朊病毒疾病——羊瘙痒症的侵害。在 2003 年 1 月，经过多次法庭斗争，该家庭获准对乔纳森使用这种从未在人体上试验过的实验性药物。几个月来，PPS 通过连接到他腹部的泵，每天注入乔纳森的体内，一直通往他的大脑。虽然乔纳森再也没有恢复到生病前的样子，但他确实恢复了吞咽能力，停止了无法控制的抽搐动作。

然而，这个案例的不同之处和悲剧之处在于，虽然干预减缓了疾病的进展，但实际上并不是治愈。 2011 年，在感染该疾病十年后，西姆斯先生在 27 岁时去世。他是世界上已知存活时间最长的克雅氏病患者。

它是如何起作用的：朊病毒蛋白至少以两种形式存在：PrPC (PrP = 朊病毒，C = 细胞的)，一种无害的形式；以及 PrPSC (PrP = 朊病毒，SC = 羊瘙痒症)，一种引起疾病的形式。实验药物 PPS 破坏了 PrPC 向 PrPSC 的转化，从而减少了致病朊病毒的形成。动物体内实验表明，PPS 可以延长疾病的潜伏期（从暴露到出现症状的时间），有时可以提供完全保护。

下一步是什么？ 有几个原因让我们质疑乔纳森治疗的普遍性。他在出现症状十九个月后才接受治疗——而大多数患者的生存时间不超过八个月——这表明乔纳森可能天生就具有控制感染的能力，这意味着他的持续生存可能只是部分归因于治疗。尽管如此，其他接受 PPS 治疗的患者也出现了与乔纳森类似的结果：虽然治疗没有挽救患者，但确实延长了预期生存期。伊恩·博恩（Ian Bone）博士的一项综合性神经学评论报告称，虽然 PPS 与延长生存期相关，但仍没有足够的证据证明其疗效。博恩博士表示：“我们无法确定地断定该治疗具有有益效果，因为无法与类似但未接受治疗的患者进行直接比较。此外，由于样本量如此之小，结果可能只是偶然。该报告建议进行具体的实验室实验来解决不确定性。”

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这些故事有什么共同之处？从医学上讲，它们展示了我们自身免疫系统在对抗致命感染方面的潜力。但是，将异常现象宣传为可能的圣杯，是有顾虑的，而且也应该有顾虑。这些故事还表明，尽管人类的形态具有普遍的潜在结构，但我们的身体在组成上存在细微差异，这些差异会导致恢复方面的重大差异；对一个人有效的方法不一定对另一个人有效。这一事实可能成为医学领域挫败感和兴奋感的来源。

在科学进步中，有远大的想法是不够的。巧妙的理论必须得到切实的支撑。 每年在艾滋病研究上花费80 到 100 亿美元，而用于清洁水行动的资金却不到这个数字的 100 分之一，这是为什么？一个普遍被引用的衡量标准是“疾病负担”，但这并不是全部。事实是，研究经费会流向人们关心的事业。媒体炒作、患者维权和恐惧都是可能导致一种疾病在研究聚光灯下超越另一种疾病的因素。

当预后不佳时，每个人都希望自己成为规则的例外。从患者-医生的角度来看，这会导致一种精细的平衡行为。当患者询问一篇媒体文章，该文章赞扬一种实验性的新疗法时，该如何回应？医生必须在提供希望和将他们的建议扎根于现实之间，走一条非常微妙的路线。

未来的历史书会记载狂犬病、艾滋病和克雅氏病的“治愈方法”，基于今天的线索吗？还是会像大多数医学发现那样：重要，但仅适用于一小部分受感染的个体，或仅限于有限的情况？我们无法预测未来会发生什么。但我个人为研究界迄今为止的独创性感到自豪。尽管我们应该谨慎对待，不要夸大已知的事实，但我们也应该谨慎，不要贬低今天的显著成就。