这些药物可以预防疾病。为什么我们不用它们？

本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点

医学进步的生命周期通常是这样的：从研究台上的发现和研究结果的复制，到转化研究和临床试验，再到实施。瓶颈可能出现在任何一个阶段，通常是在发现阶段；我们还没有找到有效的方法。

但有时，我们已经找到了——干预措施有效，我们已经证明并确认它有效，但由于某种原因，它就是没有流行起来。

在医学领域，我们经常谈论资源的过度使用和误用导致浪费。但偶尔，我们也会面临相反的问题。

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以下是三个令人惊叹的医学进步的故事，但令人惊讶的是，它们没有传播开来。

减少镰状细胞，减少疾病

镰状细胞疾病是一种疾病，其中血红蛋白（红细胞中将氧气输送到身体组织的部分）难以发挥其作用。它是美国最常见的遗传性血液疾病，影响着70,000到80,000人。当红细胞呈镰刀状或变形时，患者容易反复出现“疼痛危机”。这些发作通常通过输液、止痛药治疗，在严重的情况下，通过换血治疗，患者接受正常红细胞并换出功能失调的红细胞。

目前已知的唯一疗法是骨髓移植——这是一个非常复杂且有风险的手术，因此通常只为少数人保留。然而，对于许多没有接受治愈性移植的患者来说，还有另一个很好的选择。有一种药物可以显着减少住院次数、减少疼痛危机、减少急性胸部综合征（当肺血管被镰状细胞堵塞时发生的痛苦并发症），甚至延长寿命。如果这还不够，据预测，如果将这种药物用于每个符合条件的患者，每年还可以为美国节省2600万美元。

这种神奇的药物叫做羟基脲。它的作用是增加所谓的胎儿血红蛋白，实际上是我们在胎儿时期拥有的分子形式。这种类型的血红蛋白的更多产生会导致受损版本的组装减少，从而减少细胞镰状化并改善氧气输送。

FDA于1998年批准羟基脲用于镰状细胞患者，他们的决定是基于一项强大的随机试验，该试验表明服用该药物几乎使成年患者的所有并发症减少了一半。患者的疼痛危机减少了（每年2.5次，而4.5次），第一次疼痛危机的时间更长（3个月，而1.5个月），急性胸部事件减少了（25次，而51次），输血次数减少了（48次，而73次）。该药物的耐受性相对较好，没有“重要的不良反应”。需要注意的主要副作用是血细胞计数减少，可以通过定期抽血进行有效监测。

第二项前瞻性非随机研究评估了羟基脲的长期疗效和安全性羟基脲并发现，八年后，所有上述益处都得以维持。此外，接受治疗的人的10年生存率明显更长（86% vs 65%），即使那些服用该药物的人的总体病情可能更严重。对于患有镰状细胞疾病变异和地中海贫血症的患者也观察到了同样的生存率提高。由于这些发现，目前建议在频繁出现疼痛发作、血管闭塞事件（如急性胸部综合征）或严重贫血的患者中使用羟基脲。它是目前批准用于镰状细胞疾病的唯一有效的疾病缓解疗法。

尽管有这些惊人的发现，自1998年以来，该药物的使用率惊人地低下。2008年，美国国立卫生研究院（NIH）召集的一个小组重点关注了其严重利用不足的情况。一项研究发现，尽管四分之三的医生同意关于在成人患者中使用羟基脲的建议，但只有 45% 的人报告对所有符合条件的患者开具了该药物。儿科镰状细胞患者的情况也好不到哪里去；2009年，对数百名护理镰状细胞的儿科医生进行的一项调查显示，只有 8% 的人报告至少一半的患者正在服用该药物。与此同时，近三分之二的人表示，只有 30% 或更少的患者正在服用该药物。

那么，是什么阻碍了它的推广呢？杜克儿童医院的考特尼·索恩堡博士在网上有一个关于这个主题的精彩演讲。她指出，从医生和患者的角度来看，都存在着更广泛使用的障碍。在患者方面，一项研究发现，非使用者之间的主要障碍是认为该药物无效，普遍缺乏对该药物是什么或它甚至存在的认识，以及对安全性的担忧（“我被告知HU会导致出生缺陷”；“我担心它可能导致癌症”）。从医生的角度来看，主要障碍包括担心患者坚持服药、进行实验室工作以监测副作用，或在服用该药物时保持避孕，以防止潜在的出生缺陷风险。

有趣的是，一项研究发现，黑人医生开具羟基脲的比率高于非黑人医生。94% 的黑人、73% 的白人和 40% 的其他种族受访者认为羟基脲在镰状细胞治疗中有效或非常有效。由于大多数镰状细胞患者是黑人，这一发现可能预示着护理人员和患者之间的种族分歧可能在导致更糟糕的结果方面起着作用。

索恩堡博士的演讲呼吁制定明确的指导方针并加强教育，以消除其中的一些障碍。希望这种药物很快就能被提升到医生-患者互动的最前沿，因为它属于那里。

消失的疫苗的奇怪案例

任何生活在流行地区的人都知道要小心蜱虫。莱姆病是美国最常见的媒介传播疾病，每年约有30万例病例。目前没有疫苗可以预防它。

除非曾经有过。正如梅奥诊所的格雷戈里·波兰博士所描述的，莱姆病疫苗的兴衰标志着

“……这是现代历史上第一次在美国因公众需求低迷和集体诉讼而撤回获得 FDA 许可的疫苗，尽管背景是疾病发生率很高，并且持续存在甚至日益增加的、对公众健康造成重大负担的致病率。”

名为 LYMErix 的疫苗由 SmithKline Beecham（现在的葛兰素史克）于 1998 年开发。《新英格兰医学杂志》发表的一项随机、安慰剂对照研究发现，三剂后，该疫苗对有症状疾病的有效率为 76%，对无症状疾病的有效率为 100%。尽管接种疫苗的人比安慰剂组的人更容易在注射部位出现酸痛、发红或肿胀，以及更广泛的症状，如发烧或发冷，但这些症状的风险在所有免疫接种中都很常见；并且所有症状都会在未经治疗的情况下自行消退。特别值得注意的是，疫苗组和安慰剂组之间在关节症状方面没有差异。基于这些结果，美国疾病控制与预防中心（CDC）的免疫接种咨询委员会（ACIP）对在莱姆病流行地区 15 至 70 岁的人使用 LYMErix 疫苗给出了允许性建议。

然而，在使用的第一年内，疫苗接种者开始谈论他们所认为的副作用。总的来说，最常见的是关节炎，他们的声音引起了全国的关注。“疫苗受害者”在媒体和非营利性公民行动组织莱姆病网络上得到了广泛报道。1999 年，疫苗制造商面临集体诉讼。

这些影响真的是疫苗引起的吗？这是一个非常重要的、值得研究的问题。幸运的是，我们有数据可以做到这一点。

在疫苗接种的早期阶段，医生向疫苗不良事件报告系统 (VAERS) 报告了所有不良事件。到 2001 年，已分发了超过 1,400,000 剂疫苗，VAERS 数据库列出了905 起不良事件。关节疼痛是最常见的（有 250 例报告），关节炎有 59 例报告。然而，当进一步检查数据时，发现与未接种疫苗的人的对比组相比，接种疫苗的人报告的关节炎人数也一样多。在接种第二剂和第三剂疫苗后，关节炎的发生率也没有增加，如果它是有因果关系的，那么应该会出现这种情况。

2001 年，在审查了所有证据并听取了受影响者的证词后，FDA 召集的一个小组认为没有证据表明疫苗与关节症状有关。为了持续安全，他们要求制造商通过其正在进行的 IV 期临床试验[1]收集更多数据。

但每天的宣传都受到了打击，公众的不信任力量逐渐战胜了数据实际显示的力量。面对集体诉讼、销售额下降和医生支持减少，制造商最终决定将疫苗从市场上撤回。此外，公众对史克必成（SmithKline Beecham）的强烈反对是竞争对手巴斯德梅里厄（Pasteur Mérieux Connaught）决定不继续推进他们自己的莱姆病疫苗的一个重要原因，即使它已经在 III 期临床试验中证明了疗效。

可悲的是，该疫苗再也没有卷土重来。波拉克博士说：“自 2002 年以来，在美国开发或许可莱姆病疫苗方面没有出现过积极、持续的兴趣。”包括斯坦利·普洛特金博士在内的一些人已经公开反对这种荒谬的做法，他在2013 年的评论文章中表达了这一观点。纽约时报。

然而，当我们进入2015年时，我们仍然基本上处于1998年之前的状态。

如果你的家族有乳腺癌病史，你可能需要咨询一下这个问题

你知道有一种药物可以帮助高危患者预防乳腺癌吗？

选择性雌激素受体调节剂（SERMs），如他莫昔芬和雷洛昔芬，更广为人知的用途是治疗乳腺癌。但现在，这些通过与乳腺组织中的雌激素受体相互作用而发挥作用的药物，也被证明可以用于一级预防。

2013年，美国预防服务工作组（USPSTF）建议医生应向高危女性提供他莫昔芬或雷洛昔芬。这是一个B级建议，意味着“有很高的确定性表明净收益是中等的，或者有中等的确定性表明净收益是中等到很大的”。

SERMs可以预防癌症的想法，源于一项发现：接受过一侧乳腺癌治疗的女性，在另一侧未受影响的乳腺中患癌症的几率也较低。1992年启动了一项名为“乳腺癌预防试验”的大型随机试验，以检验该假设。对超过13,000名女性的试验结果令人印象深刻：为期五年的他莫昔芬治疗降低了49%的浸润性乳腺癌的相对风险，以及50%的非浸润性乳腺癌的相对风险。从绝对值来看，这意味着他莫昔芬组的平均年乳腺癌发病率为每1000名女性3.43例，而安慰剂组为每1000名女性6.76例。在5年内，绝对风险从2.6%降至1.3%。此外，有非典型增生（一种癌前病变）病史的女性的相对风险降低了86%——绝对值从每1000名女性10.11例癌症降至1.43例。

这是否好得令人难以置信？使用他莫昔芬并非没有风险：由于它通过与雌激素受体相互作用而发挥作用，因此也可能影响乳腺以外的组织。其中一个易受影响的组织是子宫内膜。他莫昔芬组的子宫内膜癌发病率增加（风险比为2.53），并且主要发生在50岁以上的女性中。不过，所有子宫内膜癌均为I期（局部疾病），没有子宫内膜癌死亡病例。第二个不良事件是血栓风险增加，这也主要发生在50岁以上的女性中。然而，尽管相对风险增加，但绝对风险仍然很小。

但是，如果我们能使用另一种更专门与乳腺组织相互作用的SERM呢？另一项大型随机试验重点关注了他莫昔芬的姊妹药物雷洛昔芬，发现5年的治疗可将高危女性的浸润性乳腺癌风险降低约38%。在此，雷洛昔芬在降低浸润性乳腺癌风险方面，在统计学上与他莫昔芬一样有效——并且子宫内膜癌和血栓的风险显著降低。一项长期分析证实，至少在治疗后5年内，风险也会降低。

因此，他莫昔芬和雷洛昔芬均于1998年获得FDA批准，用于乳腺癌的一级预防。美国临床肿瘤学会（ASCO）和USPSTF的指南讨论了它们在某些高危人群中的作用，包括那些没有进行预防性乳房切除术的BRCA1或BRCA2突变携带者、有某些癌前乳腺病变个人史的35岁以上女性、符合特定风险评分的35至59岁女性以及60岁以上的女性[2]。最重要的是，虽然个体女性的风险收益计算有所不同，但绝对应该进行讨论。

然而，尽管有这些建议，SERMs用于预防的实际使用率仍然低得惊人。在“姐妹研究”的50,884名女性中（参与者至少有一位姐妹被诊断出患有乳腺癌），只有2%（1,046名）报告曾经服用他莫昔芬进行预防。总的来说，2005年发现美国0.08%的女性正在服用他莫昔芬来预防乳腺癌。而且美国并非个例；2011年澳大利亚的一项研究发现，在3788名高危女性中，只有不到3%的人使用过SERMs进行预防。

在HemeOnc Today的一篇精彩的封面文章中，几位专家就为什么会出现这种情况发表了看法。一个主要的障碍可能是当患者本来是健康的时，人们不愿开或服用具有潜在副作用的药物。除了疫苗接种外，为了预防未来疾病而进行干预的行为实际上在医学界仍然非常独特。当有人生病时，更容易接受开始服用药物。然而，当一个人看起来完全健康时，开始服用可能产生不良反应的药物——即使这些不良反应的绝对风险很小——也更难让人接受。

然而，Wickerham和Vogel最近发表的一篇观点文章希望通过多方面入手来改善这种滞后现象。他们认为，美国国家癌症研究所可以在医生和患者层面发挥主导的宣传作用；专业组织可以为下一代住院医师和研究员开发培训；乳腺癌倡导团体可以更加努力地推动这种未被充分利用的有效行动方案。

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去年，阿图尔·加万德医生在《纽约客》上发表了一篇精彩的文章，名为“缓慢的想法”。他的前提很简单：为什么医学中的某些创新能够传播开来，而另一些则进展缓慢？

我建议阅读全文。但其中一些重点包括：当问题更不明显时，想法传播得更慢，同时意识到变革从根本上说是一个社会过程。

加万德断言，“简单的‘意识’并不能解决任何问题”，我同意。

为了开启更多事情，干杯！

特别感谢许多杰出的医生和研究人员，没有他们，这些进步——以及这篇文章——是不可能实现的