本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
在我的祖母血管深处的某个地方，一块血栓脱落。她的血液带着血栓流过心脏，到达肺部，在那里它卡在肺动脉中。这时我的祖母感到胸口一阵剧痛，呼吸困难。她正在遭受肺栓塞。
我的祖母很累。她想回家，但明白她必须在医院再待一段时间。外面，秋日的阳光将树梢染成金红色。“至少景色很美。”我的祖母勉强挤出一丝微笑。我们吃了一些我带来的草莓，小心不要弄脏床单。探视时间快结束了。
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当我开车回家时，一个旧计划从我的脑海深处挣脱出来。我知道这是一个自私的计划，由我自己的好奇心驱动，对我的祖母没有直接的好处。我想分析她的DNA。赶在时间耗尽之前。
我从未和我的祖母讨论过基因检测。我甚至不确定我的祖母是否知道什么是基因。毕竟，当艾弗里、麦克劳德和麦卡蒂首次得出结论，认为DNA链而不是蛋白质携带我们的遗传信息时，她还只是一个身处饱受战争蹂躏国家的18岁女孩。后来，当科学家破解了遗传密码并学会了如何对基因进行测序时，她仍然是一位年轻的女性，抚养着两个年幼的儿子。孩子们长大了，成为了父亲。DNA测序变得越来越快、越来越便宜、越来越可靠。现在我的祖母已经老态龙钟。现在她有一个怀揣计划的孙子。
胃的决斗
出于好奇，想窥探一下自己，我两年前从23andMe订购了一个测试套件。我向一个管子里吐了一些我最好的唾沫，寄回洛杉矶，不久之后，我收到一封电子邮件，通知我结果已准备就绪。我仍然记得那天晚上兴奋和焦虑在我胃里进行的决斗。我就在这里，只需点击几下就能看到我的基因。如果其中一个背叛了我，暴露自己是某种无法治愈或危及生命的疾病的先兆怎么办？
我浏览到23andMe的网站，它们就在那里。所有构成“我”的SNP（SNP——发音为“snips”——是我们DNA中公司如23andMe 进行基因分型和解读的单字母变异）。有关于我的棕色眼睛、卷发和湿耳垢的SNP。还有关于数十种不同疾病和病症的SNP，都用红色、绿色或灰色编号。
类风湿性关节炎是红色的。拥有我这种SNP的欧洲男性中有3.5%患上这种关节疾病，而平均水平为2.9%。风险显著升高，是的，但没什么好担心的。解锁报告后，阿尔茨海默病变成了绿色。欧洲血统男性的平均风险为7.2%，但我的SNP将我的风险降低到4.9%。
没有背叛。相反，在我的整个基因组中，到处都是小小的胜利和失败。对于每一个保护我免受疾病X侵害的SNP，都有一个增加我患疾病Y风险的SNP。在疾病彩票中，我抽到了更多的偏头痛和震颤，但较少的背痛和腿部不安。很难理解这一切。我到底是健康、生病还是介于两者之间？
这时我想到了我的祖母。我无法知道哪些预测会成真，除非坐等衰老和疾病来敲我的门。但对于我的祖母来说，预测的栓塞将是旧闻。她的人生可以成为基因检测的基准。
指挥家
在我的祖母出院几周后，我去看望她。她仍然气喘吁吁。当我们喝茶时，我尽力向她解释DNA检测是如何工作的。“你必须向一个小管子里吐口水。我会把那个管子送到美国的实验室，他们会在那里从你唾液中的细胞中分离出你的DNA，这些细胞通常覆盖在你口腔内部。”
“然后他们就会知道关于我的唾沫的一切？”好吧。退一步。“远不止这些，”我开始说。“你的DNA是从你的父母那里继承来的，他们又是从他们的父母那里继承来的。我的一部分DNA来自你，通过爸爸。你的DNA在最根本的层面上说明了你是谁。无论你是棕色眼睛还是蓝色眼睛，你来自哪里，以及你是否容易患癌症。”我的祖母若有所思地点点头。
松了一口气。她愿意接受DNA检测，只要我在结果出来后带她一起查看。
现在是星期天，在栓塞发生几个月后。我的祖母穿着的褶边紫色衬衫似乎对于手头的任务来说太时髦了。她小心翼翼地向我带来的管子里吐口水。一遍又一遍。唾液液面几乎没有上升。在吐口水的间隙，我的祖母讲述着我几乎不认识的亲戚和熟人的故事。“我才完成一半，”我的祖母半小时后叹了口气。
祖母最终完成了，三周后电子邮件来了：“您的结果已准备就绪。”我登录并开始滚动浏览疾病和病症列表。结直肠癌，5%。糖尿病，15.6%。一个又一个预测，仿佛我的祖母还有整个人生要走。她没有了。
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扶手椅遗传学
我带着她测试结果的打印件去拜访我的祖母。我把木凳移到她舒适的扶手椅旁边，这样我们就可以一起查看结果。
我们从我的祖母患病风险增加的疾病开始。年龄相关性黄斑变性 (AMD) 位于榜首，这是一种眼部疾病，其中视网膜中心的光敏感区域缓慢退化。AMD是老年人失明的最常见原因：在美国，超过 15% 的 80 岁以上白人女性患有此病。
“这里说，根据你携带的基因变异，你患 AMD 的风险为 9.3%”，我解释道。“平均风险为 7%。但你的眼睛仍然没事，对吧？”“是的，是的。但我知道我的父亲确实患有 AMD。他甚至去奈梅亨接受治疗。我的一些姐妹也患有此病。一种非常糟糕的疾病。”
接下来是类风湿性关节炎。和我一样，我的祖母在患这种关节疾病方面也不走运：由于她的SNP，她患RA的可能性几乎是原来的两倍。平均而言，每百名欧洲女性中有四名患上类风湿性关节炎，而拥有我祖母基因型的女性中则有八名。我不需要问我的祖母是否患有RA。我知道她患有。
接下来是好消息：我的祖母不太可能患上的疾病。糖尿病位居榜首。患糖尿病的平均风险为 20.7%，而我的祖母患糖尿病的可能性为 15.7%。 “但我确实患有糖尿病”，我的祖母反驳道。“虽然不严重，但我从不需要注射胰岛素。” 我没有大声说出来，但我怀疑我祖母的生活方式掩盖了她的基因。正如 23andMe 提到的，糖尿病的遗传性仅为 26%。其余的由环境决定。说实话，我记得我的祖母一直超重。
我们到达列表的末尾。我的祖母对 23andMe 从她的 DNA 中提取的预测印象深刻，但我不太确定。凭借 85 年的后见之明，这些预测似乎是随意且无关紧要的，是接近命中和失误的混合体。只有当我忽略一半的健康报告，并半闭着眼睛盯着另一半时，遗传命运的轮廓才会变得可见。
不顾一切
疾病预测很困难。尽管响亮的标题（“科学家发现 X 的基因”，X 的范围从糖尿病到咖啡成瘾）会让我们相信，但某些 SNP 与疾病之间的相关性通常很弱且难以解释。这种科学固有的不确定性与 23andMe 等公司将疾病风险呈现为清晰的个位数的愿望背道而驰。
全基因组关联研究 (GWAS) 构成了 23andMe 运行的科学燃料。抛开令人望而生畏的名字，你会发现 GWAS 就科学研究而言相对简单。大多数都遵循一个简单的三步配方：遗传学家将受试者分为患者组和对照组，对他们的 DNA 进行基因分型，并找出在患者组中过度存在的 SNP。这些过度存在的 SNP 会导致疾病的发生或进展，这是假设。
遗传学家以比值比量化这种贡献：患者组中携带特定 SNP 的人数比例，除以对照组中携带相同 SNP 的人数比例。假设您的患者中有 12% 携带 SNP A，而对照组中只有 8% 的人携带 SNP A，则 SNP A 的比值比为 1.5。
这就是事情变得有趣且棘手的地方。为了计算疾病风险，23andMe 将某人 SNP 的比值比乘以疾病的平均风险。理想情况下，这种计算中的比值比应该是完善且可重复的。唯一的问题：它们不是。恰恰相反。大多数都是初步的并且容易改变。在最近一篇关于 AMD 遗传学的综述中，审稿人懒得列出所有与 AMD 相关的 SNP 的比值比，因为“这些值不断变化，并且因研究的人群以及 AMD 的（表型）特征而异”。
随着科学的进步，已知与某种疾病相关的 SNP 数量势必会增加。23andMe 目前使用五种不同的 SNP 来计算 AMD 风险，但已经发现了更多。在最近对与 AMD 相关的常见 SNP 的筛查中，遗传学家鉴定了近二十种不同的变异。
现在我认为 23andMe 不立即包括它可以立即获得的所有 SNP 和比值比是正确的，因为这些数字可能非常不稳定。但新 SNP 的不断发现清楚地表明，没有哪个预测是最终的。如果 23andMe 明天决定在其前列腺癌风险计算中包含额外的 SNP，那么您的风险将会改变，无论是变好还是变坏。
问题也出现在等式的其他地方。作为一名 80 岁以上的白人女性，我的祖母患 AMD 的基线风险应该至少达到 10%，甚至可能达到 20%。23andMe 仅列出了 43 至 79 岁女性的风险，为 7%。不幸的是，尚不清楚为什么缺少其他年龄段的数据，甚至这些数字来自哪里。虽然 23andMe 的遗传学家一丝不苟地引用了他们从中提取比值比的 GWAS，但当涉及到作为此基线风险来源的人群研究时，他们保持沉默。这不仅仅是一个粗心的遗漏。这里的错误潜力与比值比的错误潜力一样大。只是这一次，23andMe 让它的客户蒙在鼓里。
另一方面，环境因素对疾病风险的贡献是 23andMe 充分涵盖的内容。对于每种疾病，该公司都会列出有多少风险可归因于遗传因素，有多少风险可归因于环境因素。注意：对于遗传学家来说，环境几乎涵盖了所有我们做和经历的非基因决定的事情，从吸烟到体育活动和饮食。
一百次抛硬币
但让我们假设环境因素对疾病风险根本没有任何贡献。并假设 23andMe 的预测是绝对可靠的，并且我患类风湿性关节炎的风险确实是 3.5%。最终，我是否会患上这种疾病仍然是一个概率事件，与抛掷一枚不公平的硬币没什么不同。在我们的生活中，我们必须进行数百次这样的抛掷。大多数会对我们有利。其中一些不会。很可能长长的预测列表包括最终会要我命的疾病，无论是红色、灰色还是绿色。但到底是哪一种呢？
两个月前，我的祖母再次住院。这次是中风，在半夜。景色不如一年前那么好了。当我走进 1D 病房时，我的祖母正在睡觉。她看起来比以前更加虚弱。当我回到家时，我搜索了她的测试结果，直到找到我正在寻找的健康报告：“患中风的典型风险。”
免责声明：这篇博文是对荷兰报纸nrc.next（2012 年 8 月 16 日）和NRC Handelsblad（2012 年 8 月 23 日）上发表的一篇文章的改编和部分翻译。主要部分已被删除和改写。所描述的事件发生在 2010 年 11 月至 2012 年 8 月期间。
23andMe 如何对其客户进行基因分型？
23andMe 使用微阵列芯片来分析其客户大约 100 万个 SNP（发音为“snips”），即我们 DNA 中的单字母变异。为了更清楚地了解这个数字：HapMap 项目的遗传学家估计，整个人类群体中大约有 1000 万个常见的 SNP。
23andMe 的分析未涵盖其他类型的遗传变异，例如基因拷贝数的差异。有些人比其他人拥有更多特定基因的拷贝，但 23andMe 无法通过其分析检测基因拷贝数。
虽然有很多公司对 SNP 进行基因分型，但商业测序仍有待起飞。去年，23andMe 宣布它将开始对完整外显子组进行测序，外显子组是基因组中翻译成蛋白质的部分。返回正文。