本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
随机性常常弊大于利。以这句话为例：“生物学中，若不从演化的角度来看，一切都毫无意义。”我用一个随机的、不同的词替换了这句话中的一个随机词，结果得到：“生物学中，若不从医生气质的角度来看，一切都毫无意义。”这种随机替换不仅将杜布赞斯基的名言变成了一句关于医生和演化的令人困惑的陈述，而且整个句子也变得语法错误。
蛋白质中的随机突变具有类似的效果，只不过它们引入的是分子错误，而不是语法错误。一个随机的氨基酸取代了一个已有的氨基酸（氨基酸是蛋白质的组成部分，就像单词是句子的组成部分一样），通常会扭曲其局部环境。有时，这些小的局部变化会波及整个蛋白质，使其整个结构不稳定。
然而，这并不意味着突变的蛋白质就完全没救了。在最近的一篇论文中，乔·桑顿和两位同事描述了一种古老的、破坏稳定的突变，这种突变为具有新功能的蛋白质的进化铺平了道路。有些蛋白质必须先被破坏，然后才能被修复。
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桑顿和他的团队研究的蛋白质是糖皮质激素受体和盐皮质激素受体（GR 和 MR）。这两种蛋白质都由类固醇激素激活，并且可以开启或关闭其他基因。然而，它们对身体的影响是不同的。MR 负责维持体内水和盐的平衡，而 GR 则协调应激反应。除其他外，GR 的激活最终会导致血糖升高和免疫系统抑制。这两种受体对激素的敏感性也不同。MR 可以在低剂量下被多种不同的激素激活，而 GR 仅对高浓度的应激激素皮质醇作出反应。
GR 和 MR 都从单一的祖先基因 AncCR（代表“祖先皮质类固醇受体”）进化而来。该基因在 4.5 亿年前在软骨鱼和硬骨脊椎动物的共同祖先中被复制。桑顿早期重建了这种已灭绝的 AncCR，发现它像现代 MR 一样，对多种类固醇激素敏感。他得出结论，在最初的复制之后，MR 是保留了 AncCR 原始特性的基因，而 GR 可以自由进化出新的功能。
GR 在这次复制之后所采取的进化路径尚不清楚，尽管一些间接的线索阐明了方向。在软骨鱼中，GR 仍然对与 MR 和 AncCR 相同范围的激素作出反应，尽管它对这些激素的敏感性不如它们。基于这一发现，桑顿推断 GR 的进化分为两个截然不同的独立步骤：GR 首先变得对激素不敏感（在硬骨动物和软骨鱼的共同祖先中），然后才进化出对皮质醇的特异性反应（在硬骨脊椎动物的祖先中）。
为了验证这一设想，桑顿和他的团队从现代动物数百个 GR 的序列中“复活”了祖先 GR (AncGR)。重建的 AncGR 的活性与软骨鱼的现代 GR 相似：它们都对与 AncCR 相同的激素作出反应，但仅当它们以高浓度存在时才作出反应。这一观察结果与两步假说相符。
重建的 AncGR 的序列为了解这种降低的敏感性如何进化提供了线索。桑顿和同事发现，自从 AncGR 与 AncMR 分道扬镳以来，它已经获得了 36 种不同的突变。为了研究这些突变如何影响 AncGR 对激素的敏感性，研究人员将其中一些突变重新设计回原始的 AncCR 中。其中两个突变产生了特别显著的影响。当它们单独引入时，它们将激素敏感性降低了 100 多倍，当它们同时存在时，则降低了 10,000 倍。
AncGR 的结构表明，这些突变并没有像您可能预期的那样破坏蛋白质中结合激素的部分。相反，它们破坏了整个蛋白质的稳定性。其中一个突变 (V43A) 在原本紧密堆积的蛋白质中开了一个洞，而另一个突变 (R116H) 则破坏了原始蛋白质中存在的分子相互作用。这些变化远非细微。它们降解了整个蛋白质的原始结构和功能，就像明显的语法错误破坏句子的含义一样。AncGR 仍然具有功能，这要归功于另一个不同的突变 (C71S)，它部分缓冲了其他两个突变的影响。
虽然乍一看这两个突变是有害的，但事后看来，您可能会说它们开启了一个新的进化机会。毕竟，正是因为 GR 对激素变得不敏感，它才能为自己找到一个独特的生态位。这种“坏突变变成好突变”的情况到底有多普遍还有待观察。毕竟，一个过度损害 GR 的突变会消除所有功能，注定蛋白质会随着时间的推移而衰变。创造和破坏之间的平衡确实是微妙的。
图片
小鳐鱼，摄影：安迪·马丁内斯
来自参考文献的 GR 系统发育树。
参考文献
Carroll SM, Ortlund EA, & Thornton JW (2011). 祖先糖皮质激素受体中衍生功能进化的机制。《PLoS 遗传学》，7 (6) PMID：21698144