本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
精神药物一直像一个黑匣子。大脑的复杂性意味着，大多数用于治疗抑郁症、精神病和双相情感障碍等疾病的成功药物，都是通过意外和反复试验而非理性设计发现的。自 70 年代以来，真正新型的此类药物也鲜有发现（当然没有什么能像氯丙嗪那样，它在脑部疾病的治疗中引起了一场真正的革命）。精神药物也挑战了将药物与单一缺陷蛋白质联系起来的经典范式，这种蛋白质的活性会被药物阻断或改善。当研究许多精神药物的分子机制时，发现它们通过与血清素和多巴胺等神经递质的多种受体结合而发挥作用；换句话说，精神药物是“脏的”。
关于药物需要“干净”还是“脏”才能有效，一直存在争论。过去三十年的靶向药物发现，使得这场争论变得更加尖锐，在靶向药物发现中，选择性的、（相对）干净的药物靶向单一蛋白质，已经带来了数十亿美元的市场，并为数百万患者带来了缓解。例如，考虑卡托普利，它可以阻断血管紧张素转换酶 (ACE) 的作用。长期以来，这是世界上最畅销的降血压药物。类似的单一药物-单一蛋白质策略对于其他主要疾病也很有效，例如艾滋病（HIV 蛋白酶抑制剂）和心脏病（HMG-CoA 抑制剂，如立普妥）。
然而，最近的思路已经转向“选择性非选择性”药物。其逻辑实际上相当简单。大多数生物疾病都受到跨越多个生理系统的蛋白质网络的调节。虽然其中一些作为药物靶点比其他靶点更重要，但有充分的理由认为，靶向一组经过审慎选择的蛋白质，而不是仅仅靶向一种蛋白质，在治疗疾病方面会更有效。挑战在于有目的地将这种精心挑选的靶点混杂性设计到药物中；大多数情况下，它是在事后意外发现的，例如抗癌药物 格列卫 的情况。由于我们无法理性地做到这一点（即使理性地靶向单一蛋白质也很困难），因此方法很简单，就是测试不同的药物，而不必担心其机制，让生物学来决定哪种药物效果最好。事实上，在缺乏关于药物分子靶点的详细知识的情况下，这已成为许多疾病的常用方法，即使在今天，FDA 也不一定要求提供药物作用机制的证明，只要证明该药物有效且安全即可。在精神病学领域，长期以来一直如此。
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但现在看来，这种方法已经走到了尽头。对精神药物作用模式的缺乏了解可能导致了意外发现，但 NIH 认为，这也阻碍了原创药物的发现数十年。该机构现在已经注意到这一点，正如最近《自然》杂志上的一篇 社论 指出的那样，他们现在将要求提供新精神药物的作用机制证明。新规则源于对无知的认识
“部分问题在于，对于许多人来说，现有的疗法根本不起作用，而且这种情况在短期内不太可能改善。到 1990 年代初期，制药行业已经（主要通过运气）发现了一些药物类别，这些类别占当今大多数精神健康处方药。然后，管道干涸了。仔细检查后，人们远不清楚现有药物是如何起作用的。各公司意识到，我们对精神健康障碍的理解不足以指导药物开发。”多年来，NIMH 一直试图制定不同的方法，上个月末，研究所所长托马斯·因塞尔宣布，该机构将不再资助未尝试确定药物或心理疗法作用机制的临床试验。“如果不了解大脑如何运作，他就一直认为，我们就无法希望知道疗法是如何运作的。”
这是 NIMH 方面的一项非常重大的举措，正如文章指出的那样，这可能意味着该机构目前支持的大约一半的临床试验将被削减资金。新规则将要求研究人员对他们认为疗法所针对的大脑中的靶点或通路有更好的假设，无论疗法是针对抑郁症还是 ADD。因此，基本上现在您不能仅仅因为某种小分子似乎能让小鼠更快乐就将其投入抑郁症的临床试验。
就我个人而言，我对这一进展感到喜忧参半。如果能够了解神经药物的作用机制，那确实会很有启发意义，如果我们可以根据已知的信号通路差异，直接将疗法定向到特定的患者群体，我将第一个鼓掌。但事实仍然是，我们对大脑的了解仍然过于原始和笨拙，无法轻松地为新的精神药物制定基于靶点的假设。对于像精神分裂症这样复杂的、多因素疾病，关于作用机制仍然有数十种假设。此外，还有一个合理的 论点，即正是这种对靶点和作用机制的痴迷减缓了药物的开发；人们认为，靶向明确定义的靶点过于还原论，而且很多时候它不起作用，因为它无视了生物学的复杂性。如果您真的想发现一种新的抗抑郁药，那么最好看看哪种药物能让小鼠更快乐，而不是试图设计药物来靶向可能参与或不参与抑郁症的特定蛋白质靶点。
所以，是的，我对 NIMH 的新提案持怀疑态度，不是因为理解作用机制是徒劳的——事实上恰恰相反——而是因为我们对药物发现和设计的了解仍然不够先进，无法为复杂的精神疾病制定和成功测试基于靶点的假设。NIH 认为，他们的方法是必要的，因为我们已经有一段时间没有发现新的精神药物了，但在面对生物学上的无知时，他们所做的可能会使情况变得更糟。我担心，要求这种类型的提案只会因为缺乏知识而减缓新精神药物的发现。也许存在一个中间地带，您要求进行一些试验来证明作用机制，同时允许大多数试验继续进行，只是寄希望于混乱的生物学世界能给他们答案。生物学太复杂了，不能仅仅受理性思维的束缚。