本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
大学时我辅修了物理学，从那时起我就对这门学科及其历史产生了浓厚的兴趣。虽然最初接受的是有机化学方面的培训，但我决定学习计算化学和理论化学的部分原因是因为它们通过量子化学、静电学和统计热力学与物理学存在联系。没有任何其他科学能够像物理学在二十世纪所做的那样，对宇宙最基本的工作原理提供如此深刻的 фундаментальные 见解。即使在今天，当我们想到最纯粹、最高尚的科学时，我们也会想到物理学。
不足为奇的是，我有一些物理学家朋友，我经常和他们谈论专业话题。听到他们从宇宙学到固态物理学等领域的工作总是很有趣。然而，我发现有时我很难向他们解释我自己的工作。这当然不是因为他们缺乏理解能力。而是因为药物发现的本质有时对于物理学家，尤其是理论物理学家来说，相当陌生。物理学家难以理解药物发现，不是因为它有多难，而是因为它似乎太混乱、不严谨、随意、容易受到偶然性的影响。
但是，药物发现和设计确实如此，甚至更多，而这正是它有效的原因。药物发现的成功需要多种技能的结合，这些技能包括高度严谨的分析、统计外推、直觉和预感，当然，还有一点运气。所有这些都是鸡尾酒中必不可少的部分（借用药物的隐喻）。一种好的药物不仅能以高亲和力与体内有缺陷的蛋白质结合并调节其活性，而且还必须具有最佳的特性，如最小的副作用和适当的吸收率、分布率、代谢率和排泄率。此外，它还必须由廉价的原材料制成，并适用于环境影响低的大规模生产。因此，设计一种药物是典型的多目标优化问题；它基本上归结为设计一种小的有机分子，使其与一个极其复杂、与该分子密切相互作用的系统相互作用。
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难怪模型在新药发现中起着至关重要的作用。复杂的系统比简单的系统更适合建模，因为大量的运动部件往往使它们难以进行严谨的理论化。从这个意义上说，药物发现非常像化学，诺贝尔化学奖获得者罗尔德·霍夫曼也出于类似的原因难以向物理学家解释化学。霍夫曼挑衅地说：
“当我试图解释复杂的化学概念时，我心中有三类听众：人文领域的同事、聪明的门外汉和物理学家。在这三类听众中，我发现最难向物理学家解释化学，因为他们认为自己理解了，但实际上他们并不理解。”
霍夫曼提出了一个观点，另一位诺贝尔奖得主、化学家威廉·利普斯科姆更明确地阐述了这个观点。利普斯科姆对物理学家提出的假设——化学是“没有严谨性的物理学”——感到惋惜。他们认为化学不如物理学有用，因为它并非总是可以从第一性原理的角度来研究。对于理论物理学家来说，任何不能准确地表示为微分方程并进行数值（如果不是解析）解算的东西都是可疑的。物理学的真正成功体现在量子电动力学中，量子电动力学是我们所知的最精确的理论，它与实验结果的吻合精度达到了小数点后 12 位。虽然不如量子电动力学那样令人震惊地精确，但二十世纪的大部分理论物理学都包括严格地求解方程，并获得与实验结果空前吻合的答案。物理学在预测跨越 24 个数量级的现象方面取得了巨大成功，这使得物理学家爱上了精确的测量和计算。许多物理学家的目标过去是，现在仍然是，找到至少解释 99% 宇宙的三个定律。但是，药物发现的情况更类似于物理学家出身的金融建模师 伊曼纽尔·德曼所描述的金融领域的情况；我们药物猎寻者会认为自己很幸运能找到 99 条定律来描述药物发现宇宙的 3%。
物理学力求找到普遍规律，而药物发现和化学一样，在例外中蓬勃发展。虽然肯定存在指导药物与其靶蛋白结合的一般原则，但每个蛋白质-药物系统都像人类一样，呈现出自己独特的个性特征和特殊性，我们需要利用我们掌握的一切工具（无论是否严谨）来解开这些特征。事实上，正如该领域的任何人都知道的那样，药物发现科学家非常满足于理解这些独特的细节，了解是什么使那个特定的分子和那个特定的蛋白质运转。试着说服任何从事药物发现的科学家，你已经找到一个方程式，可以让你从药物的化学结构开始预测药物的效力、选择性和副作用，并且该方程式将普遍适用于任何药物和任何蛋白质，你将会遭到嘲笑。
物理学家还必须理解，在药物发现中，理解比精确度更重要，这也是普遍适用于化学的另一个原则。在化学中，有很多不严谨、半定量的概念，但它们仍然是化学家日常词汇的一部分。事实上，试图使它们更精确有时会降低它们的实用性。例如，计算或测量蛋白质与药物相互作用能量的绝对值到小数点后四位意义不大，但计算这个量的差异可能非常有用，即使各个数字存在误差。然而，比计算更重要的是解释原因；为什么药物的微小变化会导致其活性发生巨大变化，为什么一种对映异构体会引起副作用而另一种则不会，为什么模仿蛋白质天然底物的分子会失败，为什么在化合物中添加氟会不利地影响溶解度。“为什么”反过来可以引导到“我接下来应该做什么”，这才是药物猎寻者真正想知道的。在大多数情况下，变量的数量如此之大，以至于无论如何计算都是绝望地不可能的，但即使有可能，定量地剖析每个因素也没有解释那么重要。而这里的关键点是；解释可以来自任何方面，来自任何研究方法，从计算到直觉。
这使我们想到了还原论，我们之前在这个博客上讨论过还原论。药物发现可能对物理学家具有挑战性的部分原因是，他们沉浸在还原论文化中。还原论是二十世纪物理学的伟大遗产，但虽然它在粒子物理学中非常有效，但在药物设计中却不太适用。物理学家可能会将人体甚至蛋白质-药物系统视为复杂的机器，一旦我们将其分解为组成部分，我们就可以完全理解它。但是药物发现者处理的化学和生物系统是涌现现象的经典例子。蛋白质网络表现出的特性从单个蛋白质的行为中并不明显。神经元聚集体表现出的行为完全掩盖了神经元结构和放电的表面上的简单性。在每个层面上，都有支配特定系统的基本规律，我们必须理解这些规律。还原论在实践中肯定不适用于药物发现，因为系统非常复杂，但它甚至可能在原则上也不适用。物理学家需要理解，药物发现给还原论带来了束缚；它可以在每个层面上给你提供一点帮助，但超出那个层面，它几乎没有回旋余地。
物理学家有时也可能会对制药研究固有的多学科性质感到困惑。如果没有来自不同领域的人们的贡献，就不可能发现一种新药，而且通常没有一位科学家可以独自获得新疗法的荣誉。这个概念对于理论物理学家来说有点陌生，他们习惯于坐在房间里，用纸和笔来揭开宇宙的伟大奥秘。诚然，物理学中也有一些领域，如实验粒子物理学，现在需要巨大的团队努力（LHC 是这种团队合作的终极体现），但即使在这些情况下，参与的科学家也主要是物理学家。
那么，物理学家注定要用怀疑的眼光看待药物发现者吗？我不这么认为。物理学本身的性质在过去三十年左右发生了重大变化。新的研究领域给物理学家带来了类似于化学家和生物学家熟悉的、无法用第一性原理方法解决的复杂系统。这在生物物理学、非线性动力学、大气物理学和大型无序系统物理学等学科中显而易见。物理学家今天研究的许多现象，从云到奇怪的新材料，都是不屈服于还原论方法的复杂现象。事实上，正如物理学家菲利普·安德森提醒我们的那样，还原论甚至无法帮助我们完全理解超导电性等众所周知的特性。
新的领域需要新的方法，它们的复杂性意味着物理学家必须放弃严格的第一性原理方法，并沉迷于化学家和生物学家熟悉的建模。即使是宇宙学，由于其研究事件的纯粹复杂性，现在也沉浸在模型构建中。此外，物理学家现在经常被要求与其他学科建立桥梁。生物物理学等领域通常与药物发现中的任何领域一样具有跨学科性。就像在药物发现中一样，物理学家现在必须接受这样一个事实：解决他们问题的新方法可能来自非物理学家。
如果这意味着更多的物理学家将加入药物发现者的工作队伍，那么这一切只能是一个好兆头。只要他们愿意偶尔把他们的还原论帽子挂在门口，提供务实的解决方案，并且不坚持将答案精确到小数点后十二位，那么一切都会顺利进行。
这是之前在The Curious Wavefunction上发表的文章的修订和更新版本。