本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点
这是深入探讨药物发现中基本科学挑战的系列文章的第一部分。以下是其他部分：2
你经常会听到人们谈论为什么药物昂贵：是因为贪婪的制药公司、专利制度、政府，以及资本主义本身。所有这些因素都会导致药物价格上涨，但有一个非常重要的因素经常被完全忽视：药物昂贵是因为药物发现的科学很难。而且它正变得越来越难。事实上，纯粹从科学层面来看，将一种药物从最初的发现一直推向市场被认为比把人送上月球还要困难，这种说法绝非空穴来风。在本系列文章中，我将尝试强调新药发现中固有的一些纯科学挑战。我希望这能让外行更好地理解为什么药物的成本并非完全与利润和权力有关，而更多的是与科学的无知和困难有关；正如我认识的一位顶尖科学家所说，“药物之所以昂贵，不是因为我们邪恶，而是因为我们愚蠢。”
我实际上可以在这里结束这篇文章，只需说明一个简单而主要的理由，为什么药物发现的科学如此艰辛：那是因为生物学很复杂。第二个原因是，我们正在处理一个经典的多变量优化问题，只不过要优化的变量再次涉及一个非常不了解、复杂且不可预测的系统。
关于支持科学新闻
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保未来关于塑造我们当今世界的发现和想法的具有影响力的故事的未来。
更长的答案会更有趣。简单的事实是，我们仍然没有弄清楚生物系统——在本例中是人体——的运作方式，以至于我们可以合理且可预测地使用小有机分子来修改、缓解或治愈它们的疾病。我们能够做到如此不寻常的成功程度，这既是对人类智慧的赞扬，也是纯粹的好运。但仍有很长的路要走；我们真正拥有几乎总是有效且几乎没有副作用的药物的疾病很少。像癌症和阿尔茨海默病这样最重要的疾病仍然是需要解决方案的问题，即使经过一个世纪在生物学、化学和医学方面的非凡进步，解决方案似乎仍然遥遥无期。
那么，这就是发现药物很难的简单原因：因为我们正在处理一个仍然超出我们理性理解的生物系统，并且因为我们正在试图设计一个干扰这个不完全理解的系统的分子，而且在被迫满足多个约束条件的情况下。这就像被要求在黑暗中找到一只黑猫，再加上一个限制，即你的其中一只脚被绑在你的头顶上，而且你只有三次尝试的机会。
本系列的其余部分将专门讨论导致这种缺乏理解的具体因素。目标不是列出新药发现中所有可能的复杂情况，而是让人们了解药物科学家在非常基本的层面上所面临的主要挑战，其中一些挑战已经存在了几十年，但仍然无法规避。这是要强调这样一个事实，即使在基本层面上，我们仍然在黑暗中摸索。这迫使我们经常简单地尝试一些事情，通过笨拙的爱迪生式的反复试验来摸索出前进的道路，在找到一个成功的方法之前尝试一百种方法。如果有一个词可以适用于整个药物发现和开发过程，那就是“损耗”；大约95%进入临床试验的候选药物都失败了，最常见的原因是缺乏疗效，其次是不可接受的副作用。而且我们将看到，很难在开始时预测这些参数中的任何一个。难怪药物发现如此昂贵。
要理解药物设计者面临的科学挑战，重要的是从基本层面上理解药物如何起作用。几乎所有的药物都是所谓的“小分子”，即像阿司匹林这样具有几十个原子、键和像苯环一样的环的小有机化合物。最近，“大分子”如抗体再次兴起，但目前我们将重点关注小分子。为了本文的讨论目的，小分子药物背后的机制可以归结为一句话：药物通过与蛋白质结合并改变其功能而发挥作用。众所周知，蛋白质是生命系统的主力军，执行着从生长和修复到反应和攻击的每一个重要功能。无论您谈论的是什么生理过程，从启动免疫反应到思考创造性的想法，都将会有少数关键蛋白质参与介导该反应。毫不奇怪，体内数十万种蛋白质的活性之间的良好平衡对于身体健康是必要的，同样毫不奇怪的是，这种平衡的任何破坏都会导致疾病。虽然理论上人体中整个蛋白质网络会在疾病状态下以某种方式受到扰动（这是一个对系统生物学学科非常感兴趣的问题），但对药物设计者来说幸运的是，通常只有少数关键蛋白质是任何疾病的主要“流氓”。
根据疾病的不同，蛋白质可能以不同的方式发生故障。例如，在癌症中，通常会过度产生参与细胞生长的蛋白质。也可能存在减少参与减缓细胞生长的蛋白质的产生。这最常见的原因是蛋白质结构的突变，这是细胞分裂过程中自然发生的一部分，进化奇迹的一个不幸的副作用。特定蛋白质的过度产生实际上是大多数主要疾病的常见决定因素。那么解决方案听起来很简单：发现一种与此类蛋白质结合并阻止其作用的小分子，这在药物发现的术语中被视为药物“靶点”。
但这正是我们麻烦的开始。首先，需要大量的侦查和艰苦的生化和遗传实验才能找出特定蛋白质是否确实是导致疾病的主要因素。药物在临床试验中失败的主要原因之一是，药物所针对的蛋白质对于该疾病来说，尤其是在庞大的人群中，最终并不是那么重要。有几种方法可以探究蛋白质与特定疾病状态的相关性。有时，偶然的线索来自人类群体中的自然遗传实验，其中可以观察到该蛋白质中偶然突变的影响；例如，最近心脏病中最热门的靶点之一是一种名为PCSK9的蛋白质，其重要性部分是通过发现一位德克萨斯州的年轻有氧运动教练，他的蛋白质发生突变，胆固醇水平极低。但这种情况很少见；通常，科学家必须使用基因工程人为地沉默蛋白质的功能，才能找出它是否确实会导致特定疾病状态或缺乏该疾病状态。
但是，即使蛋白质在致病中的作用已经确定，也并非每种蛋白质都能真正与合成小分子结合并受到其调节，原因很简单，进化绝对没有理由导致它这样做。例如，心脏药物立普妥（阿托伐他汀）与一种名为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的蛋白质结合并阻止其作用，HMG-CoA还原酶是参与胆固醇合成初始步骤的关键蛋白质。胆固醇是活体系统中最重要的结构和信号分子之一，用于制造它的蛋白质和基因装配线是在数十亿年前由进化形成的。自然选择没有合理的理由来设计HMG-CoA还原酶来结合十亿年后出现在地球上的畅销药物。但我们现在就在这里，受益于化学家和自然界的智慧，拥有一种被认为是历史上最重要的心脏病药物的药物。
HMG-CoA还原酶确实与立普妥结合，但许多其他蛋白质则没有。HMG-CoA还原酶与立普妥的结合使其具有“成药性”。然而，许多其他蛋白质被认为是“不可成药的”，并且数十年来试图用小分子“成药”它们的尝试都失败了；一个很好的例子是名为Ras的蛋白质，该蛋白质在五分之一的癌症中发生突变并过度产生（然而，最近有一个非常有希望的尝试，试图成药Ras，我将在另一篇文章中描述）。上面提到的PCSK9也已被证明到目前为止是不可成药的。事实上，一种普遍的观点认为，药物发现现在要困难得多，因为大多数可成药的蛋白质都在 80 年代和 90 年代被选中；这就是所谓的药物衰退的“低垂的果实”理论。蛋白质可能不可成药的原因有几个，但最常见的原因之一是：可成药的蛋白质具有深而小、形状良好的口袋，可以像锁固定钥匙一样拥抱小分子。另一方面，不可成药的蛋白质在扩展区域上具有浅槽；试图结合该表面的小分子面临的挑战类似于试图在一个巨大的岩面上抓住立足点的登山者所面临的挑战。然而，还必须记住，将蛋白质指定为“不可成药”可能只不过是对无知的临时承认；未来技术的进步很可能会使蛋白质具有成药性。被证明既是疾病的主要组成部分又具有成药性的蛋白质被称为“验证的靶点”，现在可以进行药物发现。
无论如何，药物发现的首要问题是，即使特定蛋白质与特定疾病有关，它也可能不是“可成药的”。此外，即使我们成功地针对该蛋白质进行了药物开发，其他蛋白质也可能参与该疾病，它们可能会通过过度产生来弥补其功能丧失。这种情况在癌症中经常发生，这也是癌症患者经常对一种特定药物产生耐药性的原因；当你用药物阻断一种蛋白质时，其他突变和过度表达的蛋白质就会接管，就像电路的备用通路一样。抗生素的情况也经常如此，细菌可以通过产生其他致病蛋白质来补偿药物靶标，有时甚至可以通过产生能够破坏药物的蛋白质来补偿。目前几乎不可能预测这种替代性的重组，这一因素大大增加了药物发现中预测能力的不足。
这是该系列的第一部分总结。药物发现之所以困难，最初有两个原因：很难找出哪些蛋白质参与了疾病，即使你找到了它们，它们也可能不是“可成药的”，并且不能与小分子药物结合。在下一篇文章中，我们将看到，如果我们确实找到了这样的蛋白质，我们该如何找到针对它们的药物。换句话说，药物从哪里来？
总结：为什么药物发现如此困难？
原因 1：药物通过调节蛋白质的功能起作用。很难确切地找出哪些蛋白质参与了疾病。即使找到了这些蛋白质，也很难知道它们的功能是否可以被小分子药物控制。
精选参考文献
1. 《The Quest for the Cure》 - Brent Stockwell (对药物发现中许多现代概念的精彩描述，包括基因组学和不可成药蛋白质)
2. 《The Billion Dollar Molecule》- Barry Werth。(对一家制药初创公司(Vertex)激动人心且高压的世界的生动描述，该公司现已发展成为世界上最具创新性的制药公司之一。我所知道的唯一一本读起来像是快节奏惊悚片和史诗浪漫小说结合体的药物发现书籍。)
3. 《Real World Drug Discovery》- Robert Rydzewski (对药物发现的科学、艺术和商业的各个方面进行了简洁而全面的指导)
注意：正如我在下面的评论中指出的那样，本系列文章是关于药物发现中的科学挑战。它并没有说科学是导致药物成本高的*唯一*原因，大多数人会同意，营销和扭曲的激励机制等其他因素也做出了重大贡献。但这丝毫没有削弱科学很困难的事实，而这正是这些博客文章试图解释的。因此，如果评论的重点是科学而不是其他因素，我将不胜感激。