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这是深入探讨药物发现中基本科学挑战的系列文章的第四部分。以下是其他部分：1, 2, 3.
在简要地探讨了物理学的基本定律和证伪在科学中的作用之后，我们现在回到关于药物发现复杂性的系列文章。在过去的帖子中，我们探讨了药物发现困难的三个原因：首先，因为找到与疾病相关的蛋白质并不容易；其次，因为找到可以“药物化”这种蛋白质的小分子并不容易；第三，因为将小分子送入细胞内部非常困难。
但是，假设我们现在已经实现了这三个目标。我们有一种蛋白质似乎是特定疾病中小分子结合的关键靶点，我们实际上已经在干草堆中搜寻并发现了一种可以与这种蛋白质结合的小分子，甚至设法将我们的分子送入细胞内部，通过脂质双分子层和像PgP这样的守护蛋白的警惕目光。我们的药物现在是血液中的一员。
这就是乐趣的开始。故事的下一阶段涉及药物开发中最重要的方面之一 - 可能是最重要的方面：药代动力学。顾名思义，药代动力学是对药物化合物“动力学”的研究。简而言之，它处理的是身体对药物的作用。“动力学”在这里的含义非常广泛，但它触及了问题的核心：我们想知道药物被吸收、分布、代谢并排出体外的速度快慢。因此，药代动力学的更全面的名称是 ADME - 吸收、分布、代谢和排泄。虽然为了方便起见分别研究，但这四个功能实际上是同时发生且相互关联的。
让我们来处理吸收。我们已经看到，吸收的一个障碍来自于细胞壁的性质以及旨在将药物排出细胞的蛋白质的存在。第二和第三阶段，分布和代谢，也比看起来更具挑战性。从某种意义上说，分布很容易，因为一旦你的药物进入血液，身体的自然血流会自动将其输送到各个器官。但是，在此之前，该药物必须处理一个真正的主导器官：你的肝脏。除非通过肝脏，否则任何口服药物都无法到达身体的任何其他部位。肝脏真的是上天的恩赐。它不仅通过各种酶的作用在代谢食物中发挥关键作用，而且在保护身体免受外来分子进入方面发挥着更关键的作用。肝脏功能障碍是许多非常严重且通常是致命疾病的原因，从肝硬化到肝癌。与PgP不同，肝脏的这个作用不是被动的；肝脏实际上会对分子进行化学反应以使其解毒。如果PgP是兽人，那么肝脏就是索伦本人。
肝脏拥有一系列非凡的酶，它们识别并与我们摄入的几乎所有食物或药物分子发生反应。这些酶统称为细胞色素P450，缩写为CYP。它们占药物在体内发生的所有反应的约 75%。每个 CYP 的核心都是一个铁原子，它催化有机分子与氧气的反应。因此，CYP 的主要功能是药物分子的氧化。为什么是氧化而不是还原？因为在大多数情况下，氧化会使分子疏水性降低，水溶性更高，并且更容易通过富含水的肾脏排出；一般来说，肾脏喜欢极性化合物，而肝脏喜欢非极性化合物。
因此，CYP 作为主要的代谢酶发挥作用。被 CYP 氧化的药物可以有几种命运。它可能突然变得极性很强，以至于通过尿液迅速排出，从而降低了其到达目标器官并发挥功能的能力。有时，药物的代谢物（即它在氧化后变成的分子）本身与药物一样有效。更常见的情况是它们的效果较弱。有时它们甚至可能是有毒的。在极少数情况下，肝脏可以通过将有毒分子转化为无毒分子来挽救你的生命。例如，考虑一下臭名昭著的抗过敏药物特非那定。特非那定被肝脏代谢成一种称为非索非那定的类似分子。事实证明，特非那定会导致心脏节律失衡（有关此内容的更多信息将在另一篇文章中介绍），这是一种称为心律失常的严重疾病，很可能致命。特非那定会显示这种影响，而非索非那定则不会。肝脏虽然效率很高，但并非将所有特非那定都代谢为非索非那定，当人们开始因服用特非那定而死亡时，FDA迅速撤回了该药物。但想想如果特非那定根本没有代谢成非索非那定，会发生什么，真是令人不寒而栗。
因此，医生和制药科学家必须通过校正可能因肝脏代谢而浪费的量来计算药物的正确剂量。研究人员有时可以巧妙地利用 CYP 对有机分子的渴望，通过同时施用两种药物来实现目的，其中一种药物与 CYP 结合并使其忙碌，以便另一种药物能够进入血液。实际上，这意味着你可以施用比通常剂量更低的第二种药物；这有很多好处，包括降低副作用的风险。一个有趣、重要且偶然发现的例子是，他汀类药物（全球最畅销的心脏病药物）在饮用葡萄柚汁后疗效增强。发生的情况是，葡萄柚汁中的某些化合物会与 CYP 酶结合并使其忙碌，而他汀类药物可以安全地通过。这是一种典型的利用转移注意力让你的部队过关的案例。但是，这个关于肝脏的故事证明了药物发现的另一个障碍：除非你实际进行实验（无论是在人体中还是在简化的试管模型中），否则很难知道你的分子将如何被肝脏代谢。
即使药物通过肝脏，它们在均匀分布到全身并发挥其魔力之前，仍然需要克服各种障碍。血液中的其他酶和器官会裂解特定的键并使药物失效。所谓的次级代谢酶会将高度极性的基团（如糖）附着到药物上。这些基团的作用类似于标签，它们会将药物迅速通过肾脏排出体外。另一个简单的障碍是无处不在的白蛋白，它可以紧密结合药物并阻止药物到达其靶点。98% 的药物与白蛋白结合，只有 2% 的药物可以作为药物使用的情况并不少见。此外，到达目标器官本身又会带来许多物理和化学障碍。
针对神经系统疾病的药物尤其难以设计，因为它们必须通过另一个障碍，称为血脑屏障。血脑屏障是一个由毛细血管和细胞组成的错综复杂的网络，自然界明智地设置它以避免我们至关重要的大脑暴露于有害分子。但就像肝脏和细胞膜一样，血脑屏障通常也做得太过分，阻止了重要的药物进入大脑。人们发现，小型的非极性化合物是穿过血脑屏障的最佳候选者，但是这种对大小和物理化学性质的限制对本已非常困难的多变量优化问题增加了另一层限制。
本系列的第四部分到此结束。即使药物穿过细胞膜，仍然存在各种酶和屏障（尤其是在肝脏中）准备将其撕裂、将其转化为其他物质并迅速将其排出体外。所有这些机制都是进化过程中建立的明智的防御机制，但当你试图将有用的药物送入体内时，它们会与身体对抗。由于这些药代动力学问题，你可能拥有一种在试管中效果很好但稳定性不足或在体内停留时间不足以发挥作用的药物。请记住，它必须在不牺牲效力和最初让你选择它的针对蛋白质靶点的结合的情况下完成这项工作。难怪药代动力学问题在任何药物的开发中都非常重要，研究分子的血液水平及其从体内清除的速率是任何已经超出试管阶段的药物实验中的标准参数。人们可以在大鼠、小鼠和猴子身上研究这些问题，但这些研究都无法真正告诉你当这种药物被世界各地成千上万的人摄入并进入当地药房的货架时，这些问题会是什么样子。通常，预测是困难的，尤其是对未来的预测。
原因 1：药物通过调节蛋白质的功能来发挥作用。很难确切地找出哪些蛋白质参与了疾病。即使找到了这些蛋白质，也很难知道它们的功能是否可以通过小分子药物来控制。
原因 2：由于自然界并没有真正优化其蛋白质以结合药物，因此即使在搜索了数百万种天然或人工分子之后，也很难找到蛋白质的命中目标。即使发现了命中目标，我们也不能确定如何将其转化为具有良好特性的药物。
原因 3：药物很难进入细胞，部分原因是基本的化学性质，部分原因是自然界协同创造了特定的蛋白质，其作用是阻止药物进入。更糟糕的是，我们仍然不太清楚这些蛋白质具体会阻止哪些类型的药物进入，因此我们必须通过反复试验来找到那些能逃脱它们控制并进入细胞的药物。
原因 4：多种酶和过程会对药物的吸收、分布、代谢和排泄产生不利影响——这一系列过程统称为“药代动力学”。事先很难预测这些过程的细节，也很难修改药物的结构，使其能够安全地穿过这片危险区域，保持完整，同时仍保持其对目标蛋白的原始效力和特异性。