本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点
这是深入探讨药物发现中基本科学挑战的系列文章的第三部分。以下是其他部分：1, 3。
来自森林的药物。来自海洋的药物。来自从真菌到青蛙等一切可以想象的自然来源的药物；这就是药物发现的大部分历史。在本系列文章的第一部分中，我们研究了药物发现的初始步骤，从识别疾病中涉及的关键靶蛋白到试图确保这些蛋白质可以用小分子“成药”。但假设你现在已经确定了几个在阿尔茨海默病中功能失调的有希望的蛋白质。你如何开始尝试发现调节这种蛋白质的药物？或者更普遍地说，新药来自哪里？
事实上，古代人很清楚药物来自哪里。在科学的雏形几乎不为人知的时候，我们的南美祖先正在愉快地咀嚼古柯叶以提供刺激和能量，而希腊医生希波克拉底正在开一种用柳树皮制成的苦涩粉末，可以缓解发烧和疼痛。类似的叙述遍布世界各地的文化传统，其中中国和印度的传统在医学史上发挥了尤为突出的作用。玻利维亚人不知道古柯叶含有可卡因，而希波克拉底也不知道柳树皮含有水杨酸（阿司匹林由此制成），但他们都知道植物和动物提取物中有些东西可以缓解各种疾病。
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快进两千年，情况并没有改变。自然仍然是新药，或至少是可以转化为新药的化合物的极具价值的来源。事实上，市场上大约 50% 的药物都来自所谓的天然产物。“天然产物”一词对化学家而言与对外行人而言意义大相径庭。对于外行人而言，这个词可能让人联想到在最近的保健食品店的货架上排列的瓶装草药，但对于化学家而言，它指的是生物体为各种功能（从觅食到交配到防御捕食者）而产生的分子。这些分子也被称为次级代谢物，以区别于“初级”代谢物，即核酸、脂类、氨基酸和糖类，它们对生命的功能至关重要。
非常有趣的是，事实证明，这些天然产物在发挥药物发现者寻求的各种功能（最常见的是杀死其他细胞）方面具有惊人的效力。考虑到防御捕食者是大多数生物在整个进化过程中的一项关键的日常工作，这也许并不奇怪。对我们来说幸运的是，事实也证明，新药最有效的先导化合物是在最卑微的生物体中发现的——细菌、真菌和原生生物——因为这些生物尤其不断地与来自其环境（包括人类）的多种其他病原体进行化学战。因此，毫不奇怪地发现，大多数成功的抗生素（如青霉素和链霉素）都来自细菌和霉菌。
因此，市场上一些最重要的药物源于最卑微的生物，我们因此欠它们数百万条生命。三个例子就足够了。卡托普利是一种畅销的血压药物，最初源于巴西蝮蛇的毒液。紫杉醇，世界上最畅销的抗癌药物之一，来自太平洋紫杉树的树皮。而雷帕霉素，一种重要的免疫抑制剂，使数百万人能够在不发生剧烈排斥的情况下进行器官移植，它来自遥远的复活节岛（拉帕努伊岛）上的一种土壤细菌。从天然生物体中发现新药的潜力与其他任何因素一样，是对保护我们生物多样性的有效号召；例如，海绵是新药的有希望的来源，因此需要保护它们在珊瑚礁中的家园。
因此，自然通过其产生的新型药物与人类的生与死建立了密切的联系。一个在数十亿年前进化而来的真菌，与人类完全没有接触，却产生了一种可以挽救年轻女孩生命的分子，这在科学领域是我所遇到过的最令人感动和着迷的事实。
然而，很容易指出这些分子，但更容易忽视发现它们有多么困难。在战后制药研究的繁荣时期，制药、学术和政府实验室派遣了大批科学家去收集土壤样本并将它们带回实验室。有时，当一位科学家前往异国情调的地方度假放松时，一个玻璃小瓶会被塞到他手中，以防万一。然后对收集的样品进行针对不同类型细胞的筛选。仔细记录对细胞的任何影响，并选择似乎抑制细胞生长的化合物（有趣的是，人们也可以通过这种方式发现药物，只需在不知道蛋白质靶点的情况下将分子扔给细胞即可。稍后会详细介绍）。但是，这种筛选的成功率非常低，只有一小部分提取物或筛选的分子显示出有希望的活性。对于每一种紫杉醇或雷帕霉素，都有数十万种提取物没有任何作用。数亿美元被投入到这些天然来源的收集、纯化和测试中。大多数要么太弱，要么太强，完全杀死它们遇到的任何细胞。
但是，自然的进化过程再有创造力，也无法为我们提供我们需要的所有药物。这就是化学家的聪明才智发挥作用的地方。化学的主要胜利之一，也是使其在所有科学中独一无二的胜利，是其发现、设计和合成自然界中不存在的分子的能力。化学家可以通过排列特定结构的原子来修饰现有分子或从头创建新分子，这一特点使化学成为一种类似于建筑学的艺术。化学在医学领域的应用是历史上最成功的科学故事之一。多年来，化学家们已经精细地磨练了他们快速高效地制造数百万种化合物的能力。他们可以测试数百万种化合物，看看它们是否与蛋白质靶点结合，自动化和机器人技术对此帮助很大。这个过程被称为高通量筛选（HTS），顾名思义，它可以在短时间内测试数百万种化合物对蛋白质或细胞的作用。当它在 80 年代和 90 年代变得流行时，HTS 被认为是革命性的；毕竟，如果你最终针对任何疾病或蛋白质测试了数千万种分子，你肯定会发现至少几十种有希望的先导化合物。可悲的是，这个梦想并没有实现，虽然 HTS 很有价值，但它只发现了极少数被优化成药物的先导化合物。与自然筛选一样，HTS 的成功率也很低。
为什么会这样呢？嗯，一个原因是前一篇文章中提到的事实，即自然界几乎没有进化动力来创造会与数十亿年后才出现的合成药物分子结合的蛋白质。另一个原因是您可能正在测试错误的分子，并试图将方枘塞入圆孔；在这种情况下，数量永远不会胜过质量。同样根据前一篇文章，很明显，并非所有蛋白质都是平等的，因此与其他蛋白质相比，某些蛋白质更难找到命中目标。更糟糕的是，通常很难提前衡量这种成功率。因此，正如科学中经常出现的情况一样，大自然是一个非常严厉的情妇，极不情愿地透露她的秘密。如果你想找到一种与重要蛋白质结合的小分子，你必须为之努力。
寻找药物的第三种策略来自研究你感兴趣的蛋白质的生理生命过程。大多数蛋白质已经与体内的小分子结合，这些小分子调节它们的活性，例如激素、神经递质、肽或其他信号分子。例如，大脑中的蛋白质通过与多巴胺和血清素等小分子结合来发挥其魔力。这些分子非常有效，但它们缺乏将它们转化为可以每天服用一次的整洁白色药丸的特性。但它们至少提供了一个跳板；既然大自然已经给了你线索，为什么还要从头开始呢？因此，这些小分子中的任何一种都可以作为修饰的起点，一个可以由富有想象力的化学家调整结构的支架。可悲的是，这种策略也常常失败，原因很简单，即使稍微改变分子的结构，也可能完全改变其性质。这是分子的普遍属性，困扰着每一位化学家，尤其是药物发现者很难规避它。这也是药物发现不可预测的关键原因之一。一个很好的例子说明了这个过程的困难程度，那就是被称为脑啡肽的分子。脑啡肽是天然存在的肽分子，可产生与吗啡相同的有效止痛效果，但尽管经过数十年的尝试，仍然没有人能够将其转化为药物。
此外，并非所有来自自然界、高通量筛选或生理分子的东西都是从天而降的完美药物，这引导我们讨论药物发现困难的另一个重要原因。几乎每一次，无论起始来源如何，有希望的新发现分子都被称为先导化合物。先导化合物对于药物来说，就像西点军校刚毕业的毕业生对于四星上将一样。它与生物系统的相互作用很弱且不成熟，而且往往毒性太大。它可能吸收不良，或者可能在体内停留太久。可能无法将其压制成药丸，而且可能根本无法将其送入细胞。也就是说，它可能有很多潜力，但很少有真正的资质。经过一些努力，先导化合物可能会变成先导物，它是先导化合物的更好版本，但仍然不足。将先导化合物或先导物转化为药物占据了学术界和工业界最优秀的科学家的头脑，即使经过数十年的努力，也没有通用的公式可以实现这一目标。但这并不是因为缺乏尝试。
1997 年，一位名叫克里斯·利平斯基的科学家提出了一套四条规则，这些规则显然可以让我们预测任何给定分子是否会成为药物。每条规则都涉及分子的基本性质，并将其限制在数值范围内；例如，形成弱氢键（将药物束缚到其蛋白质靶点）的原子数量、分子的疏水性或“油腻性”（使其能够穿过脂质细胞壁）以及分子量，这是大小的粗略度量。在分析了数百种药物后，利平斯基提出了他认为世界畅销药物所具有的这些特性的范围。从那时起，许多领先的制药公司使用“利平斯基规则”来限制其筛选集合应具有的特征类型，大概是为了增加成功的机会。然而，仍然没有证据表明采用这些规则实际上导致了更高的药物发现率。利平斯基规则的另一个打击是，上述几乎所有天然产物都不遵守这些规则。然而，这些天然产物，如雷帕霉素，是有效的、广泛使用的药物。底线是，尽管有一些指导方针，我们仍然不知道是什么真正使分子具有药物特性，因此我们不知道如何微调先导化合物的性质并将其转化为药物。
本系列第二部分到此结束。药物发现之所以困难，是因为发现一种分子（无论是天然的还是人工的）针对与疾病相关的蛋白质靶点是罕见的。即使筛选数百万个分子，筛选出的先导化合物也很少。即使你发现了这样的先导化合物，也很难将其转化为药物，部分原因是由于我们对药物的真正定义仍然模糊不清。在下一部分中，我们将考虑药物必须做的一件非常简单的事情，即将进入细胞，我们会发现即使预测如此简单的过程也充满了复杂性。
总结：为什么药物发现如此困难？
原因 1：药物通过调节蛋白质的功能发挥作用。很难准确找出哪些蛋白质与疾病有关。即使找到了这些蛋白质，也很难知道它们的功能是否可以通过小分子药物控制。
原因 2：由于自然界并未真正优化其蛋白质与药物的结合，因此即使在搜索数百万种分子（无论是天然的还是人工的）之后，也很难找到蛋白质的先导化合物。即使发现了先导化合物，我们也不确定如何将其转化为具有良好特性的药物。