DNA 结构问世 61 年之后：他们是如何做到的。

本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点

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本月是沃森和克里克关于 DNA 结构的里程碑式论文发表六十一周年纪念，该论文发表于 1953 年 4 月 25 日的《自然》杂志。 即使在五十年后，这项发现仍然非常有趣，不仅因为它非常重要，而且因为在 1954 年，沃森和克里克都不是做出这项发现的合适人选。 2012 年，我为斯德哥尔摩的诺贝尔周对话活动写了一篇帖子，其中包含一些关于是什么让他们能够名垂青史的想法； 这不是纯粹的才华，也不是对学科的详尽知识，而是一种开放的心态和将零散的碎片拼凑在一起的不懈动力。 这是那篇文章。

不知何故，这一切都归结为 1953 年，双螺旋结构之年。 并且仍然值得思考这一切是如何发生的。

科学通常被认为是令人眼花缭乱的顿悟或马拉松。 大众对科学的认可在很大程度上承认了这种划分； 例如，诺贝尔奖通常颁发给长期、艰苦的项目（解决蛋白质晶体结构）、似乎是纯粹天才的灵感之作的新颖想法（制定狄拉克方程）或积累的工作成果（有机合成）。

但在某种意义上，这两种科学观点都是有缺陷的，因为它们都倾向于掩盖研究过程中经常发生的偶然性、不可预测性、机遇性和非常人性化的过程。 实际上，马拉松运动员、有灵感的天才以及介于两者之间的每位科学家都走过了一条曲折的道路，才到达顿悟时刻，这条道路的亮点是错误的道路、纯粹的运气、意想不到的障碍，最重要的是，人类的障碍，如小气的竞争、嫉妒、困惑和误解。 我认为，一个充分捕捉这些变量的科学故事是研究和发现的真实本质的象征。 这就是为什么沃森和克里克发现双螺旋结构是我在所有科学中最喜欢的故事之一。

这项发现如此吸引人的原因是它确实不符合上述科学进步的传统脉络。 在剑桥那些令人兴奋的日子里，在那些战后阴郁岁月的黎明时分，沃森和克里克努力工作。 但他们的工作与例如马克斯·珀鲁茨终生致力于解决血红蛋白结构的攀登高山般的持续努力截然不同。 它也不同于爱因斯坦或玻尔的伟大直觉闪光，尽管直觉被应用于问题——并且被抛弃——很随意。 这两位主角都不是他们自己承认对这项发现最重要的学科——化学——的专家。 尽管他们对如何做到这一点有一个粗略的想法，但他们都不真正知道解决这个问题需要什么。 他们远非该领域的专家。

而这正是他们成功的关键所在。 因为他们缺乏专业知识，并且不真正知道什么可以解决问题，所以他们尝试了他们可以使用的所有方法。 他们通往 DNA 的道路是偶然的，经常缺乏方向，总是充满不确定性。 克里克，一个已经认为自己是三十多岁的“老”研究生的男人，是一位晶体学家。 沃森，一个早熟且不敬的年轻人，十五岁时进入芝加哥大学，一半是遗传学家，一半是观鸟者。 与他们的许多同事不同，他们都坚信 DNA 而不是蛋白质是遗传物质。 但他们都没有理解 DNA 结构必不可少的化学背景； 将碱基结合在一起的氢键、使磷酸盐电离并决定其几何排列的酸碱化学、允许碱基以两种可能形式之一存在的互变异构原理； 一种对保持结构完整至关重要的形式。 但他们是勤奋的学生，他们摸索、询问、跌跌撞撞，最终成功地走出了这片概念丛林。 他们确实学到了所有重要的化学知识，并且由于克里克，他们已经理解了晶体学。

最重要的是，他们构建了模型。 分子模型现在是生物化学研究的主要内容。 像我这样的建模者可以在计算机屏幕上操作蛋白质和小分子的诱人三维图像。 但在五十年代，建模还处于早期阶段。 具有讽刺意味的是，这项传统是由这对组合的公认竞争对手、化学家莱纳斯·鲍林开创的。 鲍林被广泛认为是二十世纪最伟大的化学家，他成功地将他的模型构建方法应用于蛋白质结构。 在牛津大学访问期间，他卧病在床，用纸折叠并用铅笔标记原子，以符合从简单晶体结构衍生的氨基酸的几何参数。 这种建模与详细的晶体学测量相结合的最终产品是二十世纪生物化学最伟大的成就之一； α-螺旋和 β-折叠结构的发现，几乎是自然界中每种蛋白质的基本结构元素。 后来的模型构建如何导致鲍林在他自己的 DNA 结构中犯了一个令人尴尬的错误，该错误违反了基本的化学原理，这已成为民间传说，沃森在他的经典著作《双螺旋》中以不经意的满意感叙述了这一点。

模型构建与其说是科学，不如说是艺术。 从本质上讲，它包括使用部分理性思维和部分受启发猜测将来自多个途径和技术的不完善数据拼凑在一起，然后构建一幅现实图景——只是一幅图景——希望这幅图景与大多数数据一致，并且没有公然违反重要的部分。 即使在今天，建模也经常受到数据收集者的怀疑，大概是因为它没有硬性数值数据所具有的真实性。 但数据本身永远不够，尤其因为获取数据的方法本身是不完整的并且容易出错。 正是通过结合来自各个来源的信息，人们期望在某种程度上消除这些错误或使其变得不重要，从而使来自一个来源的信号补充其在另一个来源中的缺失，反之亦然。 因此，构建令人满意的模型通常必然需要理解来自多个领域的数据，每个领域的部分数据都是不完善的。

沃森和克里克意识到了这一点，但许多同时处理同一问题的同代人却没有意识到。 正如沃森在 TED 演讲中回忆的那样，罗莎琳德·富兰克林和莫里斯·威尔金斯都是优秀的晶体学家，但他们不愿使用不完善的数据构建模型。 富兰克林尤其令人心痒难挠地接近破解 DNA。 另一方面，欧文·查加夫和杰里·多诺霍都是杰出的化学家，但他们不太欣赏晶体学，也不倾向于构建模型。 沃森和克里克都愿意弥补他们对化学的无知，并弥合化学和晶体学这两个学科之间的数据鸿沟。 通过多诺霍，他们了解了碱基的 酮-烯醇互变异构，这产生了首选的化学形式。 来自查加夫的是关于一种碱基（嘌呤）与另一种碱基（嘧啶）的比例恒定的重要信息； 这些信息对于确定螺旋双链的互补性质至关重要。 通过罗莎琳德·富兰克林，他们获得了——即使在今天仍然引发争议和不满的方式——当时存在的关于 DNA 的最佳晶体学数据。

剩下的就是将来自化学和晶体学的这些碎片结合起来，拼凑出宏伟的拼图。 为此，模型构建至关重要； 由于沃森和克里克愿意尽一切努力来解决结构问题，因此他们在待办事项清单中添加了模型构建。 与富兰克林和威尔金斯不同，他们毫不犹豫地构建模型，即使这意味着他们只得到了部分正确的答案。 这对组合从少数关键事实出发，每个人都拥有这些事实，但其他人都没有将这些事实视为完整图景的一部分。 富兰克林尤其从她细致的衍射实验中收集了非常重要的螺旋的一般特征，但却未能构建模型，直到最后仍然对螺旋的存在持怀疑态度。 这是一个典型的盲人摸象的例子。

引导沃森和克里克走向应许之地的真相包括来自晶体学和化学的关于 DNA 的零散真理捆绑； 两个碱基之间的距离（3.4 Å）、螺旋每圈的距离（34 Å），这反过来表明每圈分布十个碱基、螺旋的直径（20 Å）、查加夫规则表明两种碱基的比例相等、亚历山大·托德关于碱基、糖和核苷酸之间连接点的工作、多诺霍关于碱基的首选酮形式的重要建议以及富兰克林关于 DNA 中的链必须沿相反方向延伸的证据。 他们还有另一个重要的工具，这要归功于克里克早期关于衍射的数学工作。 螺旋衍射理论告诉他们，如果结构实际上是螺旋结构，那么他们期望得到的衍射图样类型。 这种逆向过程——从模型预测预期的衍射参数——是当今 X 射线晶体学家用于解决核糖体等复杂结构的结构精修迭代过程的主要内容。

沃森使用剑桥金属车间的零件，逐渐积累了一份 DNA 组件的零件清单，并在克里克提供有益建议的同时将它们组装在一起。 一旦零件到位，这对组合就处于飞行员的位置，飞行员在跑道上拥有每一个路标、旗帜和灯光，为他的完美着陆铺平道路。 最终产品是明确的、深刻的、优雅的，最重要的是，它掌握了通过互补碱基配对理解遗传机制的关键。 富兰克林和威尔金斯从伦敦赶来； 该模型如此令人信服，以至于即使富兰克林也欣然同意它一定是正确的。 任何看到该模型的人无疑都会呼应沃森和克里克的观点：“如此美丽的结构必定存在”。

在某种意义上，DNA 结构的发现很容易； 正如马克斯·珀鲁茨曾经说过的那样，与蛋白质中固有的受控但曲折的不对称性相比，由于结构的对称性，它提出的技术挑战大大减轻了。 然而，正是沃森和克里克而不是其他人做出了这一发现，他们的成就为了解独特的科学风格的要素提供了深刻见解。 他们并不缺乏智慧，但仅凭智慧是无济于事的，而且无论如何都不乏智慧； 珀鲁茨、富兰克林、查加夫和鲍林都是杰出的科学家，原则上他们本可以破解生命的秘密，而生命的秘密是其发现者那天在鹰酒吧自豪地吹嘘的。 但这些人所缺乏的，沃森和克里克却拥有的，是探索、审问、承认无知、搜索所有可能的来源并最终将线索联系在一起的动力。 这组特质也使他们成为该领域的外行，试图理解化学难题的非化学家； 在某种意义上，他们似乎是从天而降。 但正因为他们是外行，他们才相对没有偏见。 他们的个性使他们成为格格不入的人和试图扰乱既定秩序的暴发户。 然后是他们之间著名的不敬； 克里克曾经说过，礼貌扼杀科学。 所有这些个人品质当然有所帮助，但没有一种品质比得上活泼的开放思想，这种开放思想仍然受到毫不留情的严谨性、要求和使用来自各个方面的证据的能力的制约，同时始终将其限制在合理的范围内； 这种方法几乎自然而然地导致了模型构建。 开放的思想也掩盖了一种无畏精神，这种无畏精神并没有被数据的不完善性和有时似乎隐约可见的无法克服的挑战吓倒。

这就是他们做到这一点的方式； 即使在数据不完整的情况下，也要通过质疑、探索、推测和模型构建，并通过无所畏惧地使用他们可以使用的每种工具和想法。 随着我们接近二十世纪日益复杂的生物学问题，这是我们应该牢记的教训。 有时，当您不知道哪种方法可以解决问题时，您可以尝试所有方法，始终将它们限制在已知的科学原理之内。 理查德·费曼曾经将科学进步定义为“紧身衣中的想象力”，他可能说的就是双螺旋结构。