本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
昨天，我写了一篇博文，内容是关于多才多艺的化学家乔治·怀特塞兹的一个观点，他敦促化学家们拓宽他们学科的边界，思考宏大的问题。但这篇文章促使我更多地思考一个我（以及我相信其他化学家）经常思考的问题：化学的下一个重大挑战是什么？
当我提出这个问题时，我并不一定在思考像能源、生物技术或食品生产等特定领域。相反，我正在思考化学面临的下一个杰出的哲学问题。我所说的哲学问题，并不是指只有空想家才会担心的抽象目标。一个领域的哲学问题是指在最一般的意义上定义该领域重大问题的问题。对于物理学家来说，它可能是理解宇宙的起源，对于生物学家来说，它可能是生命的起源。这些问题也可以是狭义定义的问题，但它们仍然扩展了一个领域的理解和范围；例如，在二十世纪早期，物理学家们正努力理解原子光谱，这最终对量子理论的发展非常重要。同样重要的是要注意，一个领域的哲学问题会随着时间的推移而变化，这也是化学家应该意识到它们的原因之一；你想要与时俱进。如果你是十六世纪的“化学家”，那么最大的问题是嬗变。在十九世纪，当化学最终用元素和分子的语言来描述时，最大的问题变成了分子组成，即原子排列的形式。
合成不再是化学领域杰出的普遍问题
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当我思考化学面临的下一个哲学问题时，我也感到一种沮丧。那是因为我越来越觉得，化学家在不久的将来要面对的伟大哲学问题，绝对不是他们将在始终使化学独一无二的普遍活动中找到答案的问题：合成。一直以来，使化学与众不同的是它制造前所未有的新分子的能力。通过这项活动，化学在提高我们的生活质量方面发挥了核心作用。
关键是，合成是二十世纪伟大的哲学问题，而不是二十一世纪。现在我当然不是说，即使在今天，合成一个具有五十个可旋转键和二十个手性中心的复杂天然产物也是一项微不足道的任务。我也不是说，合成将不再是为人类最紧迫的问题（如疾病或能源）提供解决方案的富有成效的来源；作为一种工具，合成的重要性将依然不减。我所说的是，普遍的合成问题在智力层面上已经得到解决（顺便说一句，这与许多博客上看到的对全合成普遍悲观的看法是一致的。）
普遍的合成问题在 30 年代是未解决的。在 50 年代也是未解决的。然后罗伯特·伯恩斯·伍德沃德出现了。伍德沃德是一位魔法师，他制造的分子的结构曾令人难以置信。他当然有前辈，但正是伍德沃德通过证明人们可以应用物理有机化学、构象分析和光谱学的众所周知的原理来基本上合成任何分子，从而解决了普遍的问题。他提供了明确的原理证明。之后所需要的就是足够的时间、精力和人力。如果化学是计算机科学，那么伍德沃德可以被说成是创造了一个图灵机的版本，一个通用的公式，它可以让你合成任何复杂分子的结构，只要你有足够的 NIH 资金和廉价的博士后填补具体的空白。每一位在伍德沃德之后出现的合成化学家，实际上都开发了他或她自己特殊版本的伍德沃德配方。他们可能制造了新款汽车，但他们的法拉利、保时捷和宾利——尽管它们优雅而令人印象深刻——是伍德沃德及其前辈发明的内燃机和装配线的逻辑延伸。
在我自己专门从事环肽、大环化合物和其他复杂生物活性分子的生物技术小公司中，我很容易看到普遍的合成问题是如何解决的。该公司为该领域的本科生提供了一个充满活力的实习计划。对我来说，最引人注目的是看到实习生们能够多么迅速地掌握合成方案。在开始在实验室工作一个月左右的时间里，他们就开始像拥有博士学位的化学家一样专业和高效地生产这些化合物。关键是，合成一个具有五个立体中心的 16 元环不仅已成为一项常规的、高通量的任务，而且还是一个初学者在一个月内就能掌握的事情。这种合成可能在二十年前很容易让研究生感到困惑，并占据他或她博士项目的大部分时间。底线是，我们化学家现在必须面对一个令人不安的事实：合成中仍然有很多意想不到的惊喜可以被发现，但普遍的问题现在已经得到解决，化学合成作为其他学科工具的化身现在基本上已经完成。
功能设计和能量学现在是化学领域杰出的普遍问题
因此，如果合成不再是普遍的问题，那么什么是呢？我自己的药物化学和分子建模领域提供了一个很好的例子。使用常规技术合成高度复杂的药物分子可能很容易，但即使在现在，也不可能计算出任意简单的小分子与任意蛋白质结合的自由能。根本没有通用的公式，没有可以做到这一点的图灵机。当然，在特定情况下，问题可以得到解决，但普遍的解决方案似乎还遥遥无期。不仅问题在实践中未解决，而且在原则上也未解决。当然，我们建模者已经说了二十多年，我们一直无法计算熵，也无法解释紧密结合的水分子。但这些大多是方便的问题，当阐明这些问题时，会让我们感到更满意。在解决这些问题和其他问题方面当然取得了一些令人印象深刻的进展，但事实是，在计算结合自由能方面，我们今天仍然处于 1983 年的水平。因此，是的，任何系统的自由能计算当然是化学家应该关注的一个普遍问题。
但这里有一个我真正想谈论的更大的挑战：我们化学家在设计结构方面非常出色，但在设计功能方面却做得非常糟糕。我们当然确定了数千种工业和生物化合物的功能，但在设计功能方面，我们仍然在黑暗中摸索。以下是一些例子：通过组合技术，我们现在可以合成我们想要与特定病毒或分子结合的抗体，但我们必须采用组合、蛮力方法这一事实意味着我们仍然无法从头开始设计具有所需功能的单个抗体（顺便说一句，这个问题包含了计算抗原-抗体结合自由能的问题）。或者考虑太阳能电池。固态和无机化学家已经开发了一系列令人印象深刻的方法来合成和表征各种可以用作更高效太阳能材料的材料。但仍然很难概括地阐述具有特定性质的太阳能材料的设计原则。事实上，我会说，快速制造分子的能力甚至阻碍了人们思考通用设计原则的能力。当你可以简单地通过蛮力尝试所有组合时，谁还愿意费力设计一个特定的案例呢？
我并没有否定化学家的独创性——也没有反驳“不择手段解决问题”的信念——但我确实认为，化学家们在热衷于完善合成艺术的同时，忽略了从头设计艺术。另一个例子是自组装，这种现象存在于从洗涤剂作用到生命起源的一切事物中。今天，我们可以研究各种有机和无机材料在各种条件下的自组装，但我们仍然没有弄清楚这些规则——无论是计算规则还是实验规则——这些规则将允许我们指定多个相互作用伙伴之间的力，以便这些伙伴在测试管中聚集在一起时，能够以所需的几何形状组装起来。理想情况下，我们想要的是能够提出一个零件清单以及它们之间精确的关系，这将使我们能够根据功能预测最终产品。这类似于建筑师所做的事情，当他将零件清单放在一起时，不仅可以让他预测建筑物的结构，还可以预测建筑物中空气和阳光的相互作用。
我不知道我们能做些什么来解决这个普遍的设计问题，但肯定有一些有希望的途径。更好地理解理论当然是其中之一。事实是，当涉及到估计分子间相互作用时，统计热力学和量子力学理论原则上确实提供了一个完整的框架。不幸的是，这些理论通常计算量太大，无法应用于绝大多数情况，但如果我们了解哪些近似适用于哪种系统，我们仍然可以取得进展。在心理上，我确实认为必须普遍推动从合成转向广泛理解功能。合成仍然统治着化学科学，这是有充分理由的；它是使化学在科学中独一无二的原因。但这通常也使得合成化学家对构象、超分子相互作用和生物学的（当之无愧的）魅力免疫。只有当合成化学家无缝地将自己融入到他们日常工作的最后阶段时，他们才能更好地理解合成是一种提炼通用设计原则的机会。让合成化学家与物理生物化学家、结构工程师、光子学专家互动；让他或她通过功能而不是结构的要求来看待合成。怀特塞兹说化学家需要拓宽视野是正确的，但另一种解释他的说法的方式是要求其他科学家将他们的思想引导到合成中，形成一个反馈过程。作为化学家，我们已经掌握了结构，但掌握设计将给我们带来无限的回报，并将有助于使世界变得更美好。