生物学中的物理学家；以及基因组时代的其它怪癖

本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点

利奥·西拉德——才华横溢、四处奔波的匈牙利物理学家，酒店大堂的常客，无与伦比的预言家——在1933年于伦敦一个红绿灯路口走下路沿时，首次领悟到核链式反应的含义。西拉德有很多值得称道的成就；他不仅与恩里科·费米一起为首个核反应堆申请了专利，而且他还敦促他的老朋友阿尔伯特·爱因斯坦给富兰克林·罗斯福写了一封著名的信，而且还在1945年战争结束时试图签署另一封信；这封信敦促美国在日本面前展示核武器，然后再无可挽回地跨越底线。西拉德成功地签署了第一封信，但在他的第二个目标上失败了。

战争结束后，西拉德部分地厌恶了他挚爱的物理学被残酷地利用，于是他离开了专业物理学领域，去探索新的领域——就他而言，是生物学。但是，除了导致他转行的道德厌恶之外，还有一个更务实的原因。正如西拉德所说，这是一个在物理学领域需要一年才能发现新事物，但在生物学领域只需一天就能发现新事物的时代。

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这种情感驱使许多物理学家进入生物学领域，而这种人才流失极大地惠及了生物科学。与基本理论基础在战争结束时已经成熟的物理学相比，生物学是未知的领域。生物学的情况类似于量子理论发明后物理学的鼎盛时期，正如保罗·狄拉克所打趣的那样，“即使是二流的物理学家也能做出一流的发现”。物理学家充分利用了这种情况。自西拉德以来，生物学，特别是分子生物学，因物理学家的存在而大大丰富。今天，任何想要考虑从事生物学研究的物理学学生都站在包括西拉德、埃尔温·薛定谔、弗朗西斯·克里克、沃尔特·吉尔伯特以及最近的文卡特拉曼·拉马克里希南在内的杰出前辈的肩膀上。

是什么吸引物理学家进入生物学领域？为什么他们在生物学领域做出了异乎寻常的成功贡献？理解生命的魅力当然是一个激励因素，它也吸引了其他类型的科学家。埃尔温·薛定谔的小书《生命是什么？》推动了包括吉姆·沃森和弗朗西斯·克里克在内的许多人进入遗传学领域，就是一个例子。然后，还有将一个极其复杂的系统简化为构成部分的机会，这是物理学家自希腊时代以来就擅长的一门艺术。生物学，尤其是大脑，是终极的复杂系统，物理学家们很想应用他们的还原论方法来解开这种复杂性。第三，物理学家具有实际优势；他们有能力应用诸如X射线衍射之类的实验工具和包括数学和统计工具在内的定量推理来理解生物数据。

正是这第三个原因导致了不仅是物理学家，还有其他定量科学家，包括统计学家和计算机科学家，大量涌入生物学领域。生物信息学和计算生物学领域的快速发展导致对具有定量技能来分析大量数据的科学家的巨大需求。数学背景为这项工作带来了宝贵的技能，定量、数据驱动的科学家在基因组学领域蓬勃发展。埃里克·兰德例如，他在牛津大学获得了数学博士学位，然后在理解大脑的诱人目标的驱动下，转而研究生物学。癌症遗传学家伯特·沃格尔斯坦也具有数学背景。当我们欣赏人类基因组的破解时，我们都熟悉克雷格·文特尔、弗朗西斯·柯林斯和詹姆斯·沃森等名字，但我们需要同样关注计算机科学家，没有他们，处理和组合来自测序的大量数据将是不可能的。毫无疑问，继70年代主要由化学驱动的遗传学革命之后，该领域的第二次革命是由数据处理实现的。

那么未来会怎样呢？“数据科学家”的崛起导致了蓬勃发展的系统生物学领域，这个流行词似乎比其实际理解更为流行。系统生物学试图使用图论和网络分析等工具将不同类型的生物数据整合到一个宏大的图景中。它有望为我们提供前所未有的生物学全局视图。也许，物理学家认为，我们将拥有一个生物学的理论框架，就像量子理论对化学所做的那样。

涌现与系统生物学：微妙的搭配

然而，即使我们品味着这些更高级别生物学方法的成果，我们也必须敏锐地意识到它们的缺陷。物理学家生物学观点的一个基本真理是，它深深植根于还原论。还原论是现代科学的伟大遗产，它在二十世纪量子力学和分子生物学的两次科学革命中达到顶峰。还原论的实际影响怎么强调都不为过。然而，当我们处理二十一世纪生物学中的突出问题时，我们开始意识到还原论的局限性。还原论的伟大解药是涌现，这是一种使复杂系统无法还原为各部分之和的属性。1972年，诺贝尔奖获得者物理学家菲利普·安德森发表了一篇具有深远影响的文章，名为《更多是不同的》，探讨了“低级别”现象无法预测其“高级别”表现的能力。

大脑是涌现现象的杰出例子。许多科学家认为，神经科学将成为二十一世纪的分子生物学。历史上第一次，部分地通过重组DNA技术，部分地由于功能性MRI等最先进的成像技术，我们正处于在关于大脑的重大发现的边缘；难怪弗朗西斯·克里克晚年转向了神经科学。但是，大脑提出了与超导体或DNA晶体所提出的挑战非常不同的挑战。大脑是一个高度分层和模块化的结构，具有多个相互依赖但又截然不同的组织层次。从神经元的基本水平，我们前进到行为非常不同的神经元和神经胶质细胞的集合，再到专门负责语言、记忆和其他任务的中心，直至整个大脑。当我们沿着这个复杂性的阶梯向上移动时，涌现特征在每个层面上都会出现，其行为不能仅仅从单个神经元的行为中推断出来。

这个问题普遍阻碍了系统生物学。近年来，对系统生物学最有见地的批评之一来自悉尼·布伦纳，他是分子生物学的奠基人之一，他在《皇家学会哲学汇刊》上发表的2010年文章，题为《序列与后果》，对于那些认为系统生物学的胜利指日可待的人来说，应该是必读的。在他的文章中，布伦纳击中了系统生物学目标的核心。在提醒我们系统方法旨在生成活体系统的可行模型之后，布伦纳继续说道

“尽管支持者似乎没有意识到这一点，但系统生物学的声称是，它可以通过从观察系统的行为中推导出系统如何工作的模型来解决生理学的逆问题。众所周知，逆问题只能在非常特定的条件下才能解决。逆问题的一个很好的例子是从晶体的X射线衍射图样中推导出分子的结构……对于像细胞功能这样的任何复杂系统，潜在模型的宇宙都具有非常大的维度，并且在没有任何系统理论的情况下，没有指导来约束模型的选择。”

布伦纳所说的是，每个系统生物学项目本质上都会产生一个模型，一个试图从实验数据中推断现实问题的模型。然而，模型不是现实；它是从零碎数据构建的不完美的现实图景。因此——必须强调这一点——它只是现实的一种表示。其他模型可能满足相同的实验约束，并且对于像细胞和大脑这样具有数千个运动部件的系统，模型的数量是天文数字般的巨大。此外，生物学测量中的数据通常是嘈杂的，具有较大的误差范围，这进一步复杂化了它的使用。这使系统生物学陷入了布伦纳指出的经典逆问题的困境，并且像其他逆问题一样，您找到的解决方案可能只是不断扩展的解决方案宇宙中的一个，其中许多解决方案可能比您拥有的解决方案更好。这意味着，虽然从系统生物学派生的模型可能是有用的——而且这通常是使用它们的充分条件——但它们很可能遗漏了系统的某些重要特征。

布伦纳避免不完善系统建模的后遗症的补救措施是使用上个世纪左右从经典生物化学和遗传学中收集的技术。从某种意义上说，系统生物学并不是什么新鲜事物；正如布伦纳尖刻地指出，“系统生物学有一个被淡化的版本，它所做的只不过是给生理学，即功能研究，以及现代实验形式的实践赋予了一个新名称，这种实践至少从十七世纪的皇家学会开始就一直在进行”。仔细检查生物体的突变株，测量蛋白质与激素、神经递质和药物等小分子的相互作用，以及观察已知基因型扰动引起的表型变化，仍然是得出关于分子尺度上生命系统行为结论的久经考验的方法。

基因组学与药物发现：轻柔前行

那些对他们所说的过度依赖基因组学的疾病治疗方法持批评态度的人也呼应了这种观点。一个特别头脑清醒的观点来自格里·希格斯，他在2004年先见之明地写了一篇题为“分子遗传学：药物发现的皇帝新装”的文章。希格斯批评了用于发现新疗法的所有基因组工具，从“高通量、低质量的序列数据”到转基因细胞系，这些细胞系可能会对正常生理条件下的分子相互作用产生误导性的印象。希格斯指出了过去五十年中发现的许多成功药物，这些药物是使用经典药理学和生物化学工具发现的；其中包括由格特鲁德·埃利恩和詹姆斯·布莱克基于简单的生理学测定法开发的畅销诺贝尔奖获奖药物。希格斯的观点是，基因组学药物方法有可能变得过于还原论和狭隘，通常依赖于与整个系统脱钩的孤立系统和人工构建体。他的处方不是丢弃这些无疑可以提供重要见解的工具，而是用更古老和经过验证的生理学实验来补充它们。

所有这些是否意味着系统生物学和基因组学在引导我们发现新药方面毫无用处？完全不是。毫无疑问，基因组学方法在实现受控实验方面非常有用。例如，系统生物学家勒罗伊·胡德指出，选择性基因沉默如何使我们能够区分药物的副作用和有益作用。但是希格斯、布伦纳和其他人正在向我们强调的是，我们不应该让基因组学成为药物发现的最终目标。基因组学应该仅作为审慎选择的技术组合的一部分来使用，包括用于询问生命系统功能的经典技术。这更普遍地适用于基于物理学和系统生物学的方法。

也许我们需要戒除的真正问题是“物理学嫉妒”；正如物理学家出身的金融建模师伊曼纽尔·德曼提醒我们的那样，“就像物理学家一样，我们希望发现三条定律来控制我们系统中百分之九十九的复杂性。但我们更有可能发现九十九条定律来解释我们系统中百分之三的复杂性”。这是一个很好的起点。

这篇文章最初发表于诺贝尔周对话网站。诺贝尔周对话是12月9日在斯德哥尔摩诺贝尔周之际举行的特别研讨会。