本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
从构思到上市，药物研发是科学和人类事业中最冒险、最困难和最昂贵的活动之一，通常需要长达十年的努力以及 10 亿到 50 亿美元的资金投入。而且，每一步的失败几率都比几乎任何其他复杂的科学或技术事业都要高，包括将人类送上月球、设计超级计算机或建造世界最高的摩天大楼；正如一篇文章所说，“相比之下，石油勘探者是稳操胜券”。这主要是因为，与复杂的工程或技术项目不同，即使是药物发现的基础知识——从简单地将药物送入细胞到预防副作用——也尚未被充分理解，每一步在很大程度上都是对未知的探索。我们不仅仅是在与成本和复杂性作斗争，我们还在与纯粹的无知作斗争。最终，新药的创造——无论科学家是否愿意承认——在很大程度上是运气使然。
考虑到药物发现中惊人的不确定性和失败率，有时我们拥有针对心脏病和癌症等严重疾病的有效药物似乎是奇迹。但在我们能够宣告战胜重大疾病之前，还有很长的路要走，而实现这一目标的关键步骤之一是了解新的途径并采取新的科学策略，通过这些策略我们可以根除疾病。不幸的是，过去几十年药物发现科学家所采取的首要策略是相同的——识别出导致身体正常功能崩溃的蛋白质，然后发现一种小分子——一种“抑制剂”——可以阻止这种蛋白质，本质上是在工作中抛出扳手。这种策略非常成功，几乎每一种重要的药物，从阿司匹林到立普妥，都是这样起作用的，但从调节生物系统的角度来看，它只代表了众多策略中的一种，实际上只是冰山一角。
更难做到，也是科学家们花费数十年努力试图弄清楚的事情，是增强或改变蛋白质的功能，而不是简单地阻止它。就像生活中的许多其他事情一样，破坏某物远比修复它容易得多。那里存在着一个等待被开发的可能性宇宙，但到目前为止，我们只是触及了表面。
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这就是 Vertex Pharmaceuticals 公司治疗囊性纤维化根本原因的联合用药的最新消息传来时让人耳目一新的原因。这既是创新药物研究的胜利，也是基因组学时代的胜利，基因组学时代帮助确定了囊性纤维化的关键基因。在制药公司经常因生产“me too”疗法，然后大肆营销以提高利润而受到抨击的时代，这里有一种真正突破性的药物，它通过一种全新的机制发挥作用。囊性纤维化影响着约 30,000 名美国人和全球 75,000 名患者，到目前为止，在针对根本原因的疗法方面，实际上是无法治愈的。它的特征是肺部粘液积聚，导致呼吸困难和致命感染的风险；许多囊性纤维化患者英年早逝，痛苦不堪。到目前为止，大多数囊性纤维化治疗都是对症治疗，范围从复杂的酶疗法到更原始但有些有效的措施，例如肺部物理震荡。它们的作用只是延缓灾难，而不是阻止灾难。
Vertex 在寻找该疾病的潜在疗法时采取了完全不同的策略，这种策略对于经验丰富的药物发现科学家来说可能似乎是不可能的。他们决定专注于囊性纤维化中的一种关键蛋白，称为囊性纤维化跨膜电导调节器 (CFTR)，它负责将氯离子输送到肺部和从肺部输送出来。CFTR 是一种离子通道，本质上充当一系列孔隙，调节肺部的液体平衡并调节生理环境。囊性纤维化患者天生携带 CFTR 蛋白的多种突变，这些突变会导致蛋白质功能崩溃。这种崩溃可以通过多种方式表现出来。例如，它可能涉及蛋白质的错误折叠、未能将其运输到肺表面或未能使其将氯离子在肺部内外穿梭。
已知有数百种突变影响 CFTR，但其中两种特别突出。一种称为 G551D（其中氨基酸甘氨酸突变为天冬氨酸），导致蛋白质正确到达细胞表面，但阻碍了其运输氯离子的能力。另一种称为 F508del（其中氨基酸苯丙氨酸被删除），只是阻止蛋白质正确折叠并运输到表面。Vertex 决定解决这两个问题。他们的努力不仅展示了高质量的科学，也展示了利用稀缺资源治疗被忽视的小患者群体的可能性；在这项工作中，他们得到了囊性纤维化基金会的慷慨资助。
2012 年，该公司推出了一种名为 Kalydeco (ivacaftor) 的药物，解决了第一个问题；它与 CFTR 结合，调整其结构和功能，使其能够有效地开始来回关闭氯离子。它的作用有点像人行道的梁支撑，以前无法顺利运送行人；在那个类比中，Kalydeco 弄直了人行道，清除了其内部通道，并使穿过它变得容易得多。在技术术语中，Kalydeco 被称为“增强剂”。
当获得批准时，它已被认为是突破性的，并且对患者的生活方式产生了重大影响；以前只能活到 40 岁，不得不长时间住院，发现很难进行锻炼等基本功能的人们，现在能够走路、跑步、锻炼身体，并与家人和朋友共度美好时光。有来自患者的热情洋溢的证词，他们感觉自己被赋予了新的生命。这可以被认为是囊性纤维化患者“生活质量提高”的最佳定义，也是生物医学科学家和医生可以渴望实现的最高理想之一。
然而，Kalydeco 的问题在于，它纠正的 G551D 突变仅存在于 4% 的囊性纤维化患者中。这不仅意味着该药物的益处将仅限于一小部分患者群体，而且为了补偿发现和开发成本，该药物的价格必须定得非常高，事实上也确实如此。每年 300,000 美元的价格使其成为最昂贵的药物之一，尽管是保险公司和政府在为此付费；事实上，Vertex 提出向任何负担不起该药物的人免费提供该药物。保险公司的逻辑是，支付药物费用仍然比支付囊性纤维化患者以前不得不经历的长期住院治疗和其他权宜之计的费用要便宜。
Vertex 的最新药物解决了一些这些问题，包括财务和医疗问题。这种名为 lumacaftor 的新药解决了第二个问题，即正确折叠蛋白质并将其运输到肺表面；在技术术语中，它是一种“矫正剂”。这是一项非常难以为药物设计的功能；如前所述，设计一种药物来简单地阻止蛋白质比帮助它正常运作要容易得多。从科学的角度来看，lumacaftor 比 ivacaftor 更是一项巨大的胜利。关于 lumacaftor 最棒的事情是，它针对的突变存在于比 ivacaftor 大得多的患者群体中，即 50% 而不是 4%。因此，联合疗法的成本实际上有可能低于单独使用 ivacaftor 的成本。它仍然不便宜，但考虑到其同类首创的性质和生活质量的突破性改善，这是一笔非常划算的交易。如果这些疗法针对更大的群体，其价格仍有下降的空间。
ivacaftor/lumacaftor 的 Vertex 组合预示着疾病治疗的新时代。这个故事的最大信息是，仍然存在非常有吸引力且具有挑战性的机会来发现和开发真正新型的药物，用于通过迄今为止尚未探索的机制治疗顽疾。从科学的角度来看，开发增强剂和矫正剂而不是仅仅开发抑制剂的可能性为科学家和医生开辟了一个全新的蛋白质修复疗法世界。鉴于人体中参与健康和疾病的蛋白质数量庞大，毫无疑问，可能性是惊人的。药物发现比登月更难，但正如这个故事告诉我们的那样，当偶尔，仅仅是偶尔，我们发现我们实际上可以瞄准木星时，希望就会在地平线上出现。