本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
在我的分子建模和药物发现专业领域，我常常觉得自己像一个探险家，带着一张非常粗略的地图，来到了一个新大陆的海岸。在这片大陆上有无数的奇迹等待被发现，地图当然也指明了一个可以取得成果的方向，但探险家无法真正声称拥有他知道存在于洞穴底部的宝藏。他知道它在那里，甚至可以偶尔瞥见它，但他无法将其全部握在手中，闻到它的气味，让他的赞助人公爵将其锁在他严密 guarded 的金库中。这大致就是当我试图模拟药物分子和蛋白质的行为时的感受。
听到来自其他学科的实验学家，甚至建模者自己抱怨该学科令人不满意的现状，这并不罕见，而且理由充分。原因也并非完全是新的：这些技术是基于对分子水平上复杂生物系统行为的不完全理解。这些技术是基于有限的训练集进行参数化的，因此不具有普遍适用性。这些技术在解释方面比预测方面做得更好（这是一个有效的观点，尽管很容易忘记解释与预测在科学中同等重要）。
对于这些批评中的大多数，我和我的兄弟们都认罪；没有什么比知情的批评更能促进一个领域的发展了。但对于这些批评，我也有一些回应，其中最重要的是一个经常被低估的回应：在科学革命的尺度上，计算化学和分子建模是新兴领域，才刚刚从理解的茧中 emerging。或者，更简洁地说，再给它一些时间。
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这似乎是一个微不足道的观点，但这是一个重要的观点，值得深思。将一个科学学科从一块未抛光的、粗糙的准宝石变成 Kohinoor 钻石需要时间。为了强调这一点，我想将分子建模（一门新兴科学）的状态与物理学（也许是最成熟的科学）进行比较。如今，物理学已确立其作为我们所知的最精确和最先进的科学的地位。它已经绘制了从宇宙最大尺度的最宏伟范围到原子内部虚拟粒子的产生在最小尺度的一切。物理学中计算和实验的准确性都令人难以置信；一方面，我们可以使用量子电动力学 (QED) 计算电子的磁矩到小数点后十六位，另一方面，我们可以使用超灵敏设备测量相同的参数到相同的精度。
但想想我们花了多长时间才达到这个目标。现代物理学作为一个正式的学科，可以被认为始于 17 世纪中叶的艾萨克·牛顿。牛顿出生于 1642 年。QED 大约在 1952 年或大约 300 年后成熟。因此，物理学从发展其基本的数学工具到从第一性原理推导出电子的磁矩，达到惊人的精度，大约花了 300 年的时间。这是一个漫长的成熟期。
将此与计算化学进行对比，计算化学是二战后从量子力学之树中衍生出来的一门学科。该学科在药物和材料等复杂分子实体中的应用甚至更晚近，在 20 世纪 80 年代才开始兴起。那是三十年前的事了。30 年与 300 年相比，难怪物理学如此高度发达，而分子建模仍在学习如何走路。这就像在 1700 年批评物理学无法将火箭发射到月球一样。更直接的建模比较是与合成化学学科进行比较，合成化学是药物发现的主要支柱，现在能够按需合成几乎任何分子。合成化学大致始于 1828 年，当时德国化学家弗里德里希·维勒首次用简单的无机化合物合成了尿素。合成化学成熟也经历了近两百年的时间。
但这不仅仅是一个学科成熟所需的时间；还有所有辅助科学的发展，这些科学在一个学科的演变中起着至关重要的作用，使其最终成为可能。再次考虑一下物理学在 1950 年代的成熟状态。在达到这个阶段之前，物理学需要来自其他学科的关键投入，包括工程学、电子学和化学。如果没有云室和盖革计数器，没有回旋加速器和激光器，没有高质量的陶瓷和聚合物，物理学将会在哪里？关键在于，没有哪个科学是孤立的岛屿，一个特定领域的成熟需要许多其他领域的成熟。数学的重大发展也是如此——多元微积分、李群理论、拓扑学——这些都使现代物理学的进步成为可能。类似地，如果没有 核磁共振波谱学和 X 射线衍射提供确定分子结构的方法，合成化学也不可能实现。
分子建模也受到来自其他科学的类似输入的制约。模拟真正在 80 年代和 90 年代随着计算机软件和硬件的快速发展而兴起；在此之前，化学家和物理学家不得不提出巧妙的理论算法来计算分子的性质，仅仅是因为他们无法获得适当的火力。现在考虑一下建模依赖于哪些其他学科——最值得注意的是化学。如果没有化学家能够快速制造分子并提供可靠的数据库以及预测性实验，建模者将无法验证他们的模型。基因组学、分子生物学、同步加速器光源和数据处理计算机软件所催生的蛋白质晶体结构的爆炸式增长也极大地推动了建模的发展。数据库、数据挖掘方法和整个信息学基础设施的发展也真正促进了建模的增长。甚至可以毫不夸张地说，分子建模最终是我们操纵元素硅并以超纯形式生产它的能力的产物。
因此，正如物理学依赖于数学、化学和工程学一样，建模也至关重要地依赖于生物学、化学和计算机科学与技术。反过来，与物理学相比，这些学科也相对较新。特别是生物学仍处于起步阶段，即使在现在，它也无法轻易提供可用于构建稳健模型的那种数据。计算机技术非常高效，但效率仍然不足以真正以高通量方式对复杂分子进行量子力学计算（我仍在等待量子计算机）。当然，我们仍然不太了解所有控制分子相互结合的力和因素，我们也不太了解如何将这些因素捕获在经过清理且用户友好的计算机算法和图形界面中。这有点像物理学在没有高压电源、激光器、群论和对原子核结构的正确理解的情况下不得不进步。
因此，三十年对于一个领域来说，声称取得非常显著的成功是远远不够的。事实上，考虑到该领域有多么新，以及它仍然在处理多少未知因素，我认为分子建模领域实际上做得相当不错。计算机辅助分子设计在其创立之初被炒作的事实并没有使其变得不那么有用，而且这样想是很愚蠢的。在过去的二十年中，我们至少对我们面临的主要挑战有了很好的把握，并且对如何进行有了相当好的了解。在主要和次要方面，建模继续为非常复杂和不可预测的药物设计和发现科学和艺术做出有益的贡献。对于一个只有三十年历史的领域，我想说我们做得还不错。考虑到科学和技术的历史以及人类的聪明才智在如此多形式上的成功，我想说分子模拟和建模的未来无疑是光明的。这是一种与科学中任何其他信念一样现实的信念，它也是帮助我每天早上起床的原因之一。在科学领域，财富总是眷顾有耐心的人，建模和模拟也不会例外。