林道 2013：安静的美国人

本文发表在《大众科学》的前博客网络中，反映了作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点

在交谈中，布莱恩·科比尔卡是害羞、谦虚、温和和文静的。在他的工作中，他是一位科学界的强大力量，他为解决一个坚韧的问题努力了二十多年，直到问题最终解决，并为他赢得了诺贝尔奖。

科比尔卡和他的同获奖者罗伯特·莱夫科维茨因其在G蛋白偶联受体方面的工作而获奖，科比尔卡更具体的是因使用X射线晶体学确定了几种关键形式的蛋白质的晶体结构。我之前将蛋白质的晶体学比作登山。GPCRs代表了医学研究领域中最有利可图的高峰之一，它们不仅有望为生物体用来与其环境交流的机制提供前所未有的见解，还为设计针对各种疾病的新药提供关键数据。在执行任务时，GPCR构成了精密的信号网络的一个独特部分，该网络使我们的身体能够做出反应、思考、寻求和探索。

当谈论他的科学时，科比尔卡最开心。与会议上的许多其他获奖者不同，他作为世界上最新的诺贝尔奖得主，意味着他仍在适应赞扬和宣传，这对于一个宁愿花时间在工作台上研究晶体的人来说，是一项特别具有挑战性的任务。每当他在林道走出建筑物时，都有一辆车在等他，这让他感到很有趣；正如他所说，他们在斯坦福大学对他很好——包括他在家的妻子——但他在那里是至少少数几位诺贝尔奖得主之一，而且他不得不骑自行车上下班。他友善的性格使他更难处理自去年十月以来涌入他收件箱的大量电子邮件。虽然那些只是要求在他实验室中获得一席之地的普通邮件可以不加思索地被驳回，但他还是特别注意尝试回答那些似乎真正希望找到有趣项目的更详细的邮件。

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就像登山一样，当涉及到蛋白质结晶时，毅力和运气都在实现目标中起着至关重要的作用。就科比尔卡而言，毅力从一开始就存在，从他在杜克大学的诺贝尔奖得主罗伯特·莱夫科维茨的实验室开始担任博士后的时候就有了。幸运需要更多的时间。蛋白质结晶，尤其是膜蛋白的结晶，既是一门艺术又是一门科学，很大程度上取决于采用无数轮的试错来找到合适的条件组合，从而诱导晶体以有序的周期性晶格组装。科比尔卡的早期工作是试图找到能够稳定β-肾上腺素受体（GPCR结构和功能的主力，也是许多重要高血压药物的靶点，以及其他GPCR的“模式生物”）特别不稳定的部分的抗体。实际上，科比尔卡的工作在很大程度上将β-肾上腺素受体转变为一个缩影，包含了关于GPCR的一切美好而有趣之处。通过专注于一个具体的例子，其细节为一般性问题提供了见解，科比尔卡正在追随像马克斯·佩鲁茨（血红蛋白）、哈特穆特·米歇尔（光合作用反应中心）和罗德里克·麦金农（钾离子通道）等杰出科学家的脚步，他们也使用单个蛋白质的实例来阐明一个家族的更普遍特征。

在尝试使用来自几种不同生物的抗体来稳定他选择的蛋白质多年后，在戈登研究会议上与一位研究员的偶然相遇使科比尔卡产生了使用美洲驼抗体来锁定受体并使其僵硬的想法。科比尔卡很幸运，但他多年来耐心和坚定的追求使他的思想准备好识别幸运的时刻。其他策略包括使用脂质相来模拟膜蛋白的培育环境，并找到高亲和力的药物分子来刺激美洲驼的抗体产生，并进一步约束蛋白质的不稳定部分。

说服资助和拨款委员会这项工作的价值可能具有挑战性，尤其是在结晶蛋白质的情况下，这听起来太像是一次钓鱼活动，而科比尔卡关于NIH资助的看法是谈话中最有价值的一些。即使从事可能获得诺贝尔奖的项目，也不能确保在有偏见的人类世界中获得顺利的资助，而且一度霍华德·休斯研究所停止支持科比尔卡的项目。诀窍似乎是将您的资助申请提交给正确的研究小组。像许多其他资助机构一样，NIH的研究小组由各种专家组成。在科比尔卡的情况下，实际上是让他的申请提交到错误的研究小组，可以说是，这确保了资金，并且他的故事中有一个宝贵的教训。

该提案没有提交给最有资格判断GPCR结晶益处的晶体学家，而是提交给了对信号通路感兴趣的生物学家。在这里，您可以看到在一个领域中拥有太多专业知识的陷阱。如果该提案提交给晶体学家，那么作为专家，他们可能会预见到膜蛋白结晶的所有巨大困难，并拒绝这一想法。然而，生物学家倾向于对事物采取更广阔的视角，他们可能意识到GPCR的成功结构将对信号网络产生深远的影响。由于不是该领域的专家，他们并没有被结晶挑战吓倒，并且该提案获得了资助。科比尔卡的故事说明了一个至关重要的问题，即不依赖于那些了解该领域所有可能犯的错误的专家，实际上是关于走出您作为专家的角色。有时候，一点天真和积极的态度是前进的正确道路。

其余的都是历史。在一系列开创性的出版物中，科比尔卡的团队揭示了有关β-肾上腺素受体结构和功能的日益惊人的细节。从单独蛋白质的结构开始，他们继续解析与不同激动剂和拮抗剂结合的结构。他们的伟大努力在2010年达到了顶峰，即受体与其G蛋白结合的结构，这是第一个在分子水平上提供了外部世界和内部世界之间联系的结构，并确定了科比尔卡作为诺贝尔奖得主的命运。

作为一位科学家的科学家，科比尔卡的研究仍在继续，他的工作、实验室和家庭仍然是他的首要任务。他继续深入研究β-肾上腺素受体的内部结构，但也将其研究扩展到其他GPCR。在会议上，他揭示了一种与变构配体结合的GPCR的特别重要的结构，变构配体是一种结合在除常规结合位点之外的其他位点的分子，并通过更微妙和有趣的方式控制GPCR的活性。毫无疑问，科比尔卡的工作为这些关键分子信使的结构和功能开辟了新的视野。

经过所有这些GPCR结晶，无疑应该休息一下。科比尔卡瘦长的身材证明了，他通过骑自行车、游泳和跑步来补充能量，斯坦福全年阳光明媚的天气使这些活动变得令人愉快和有规律。科比尔卡自己的β-肾上腺素受体在这些剧烈运动中可能会超时工作，他现在比地球上几乎任何人都更了解它们，这肯定是一个令人欣慰的想法。

阿克沙特·拉蒂还描述了我们对科比尔卡的采访。

这篇博客文章源自林道诺贝尔在线社区，这是林道诺贝尔奖获得者会议的互动论坛。第63届林道诺贝尔奖获得者会议，专门讨论化学，将于2013年6月30日至7月5日在德国林道举行。35位诺贝尔奖获得者将齐聚一堂，与来自约80个国家的600多名青年研究人员会面。