2013年林道会议：GPCR交响曲

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这篇博文源自林道诺贝尔在线社区，这是林道诺贝尔奖获得者会议的互动论坛。第63届林道诺贝尔奖获得者会议，主题为化学，将于2013年6月30日至7月5日在德国林道举行。35位诺贝尔奖获得者将齐聚一堂，与来自大约80个国家的600多名青年研究人员会面。

布莱恩·科比尔卡和罗伯特·莱夫科维茨因告诉我们生物体内分子音乐家如何演奏生命之曲而获得2012年诺贝尔化学奖。我们身体中的几乎任何分子机制都为精巧编排的芭蕾舞提供了生动的例子，但科比尔卡和莱夫科维茨阐明了最重要的信号传递者——G蛋白偶联受体（GPCR）的运动。

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三个关键角色构成了这些至关重要的蛋白质编排的复杂舞蹈。第一个组成部分是一个微小的分子信使，一个小分子，如肾上腺素，甚至是单个光子，它在人体内每一种细胞膜上的七个盘旋的α螺旋内部低语。就像在异国他乡的监听站一样，这些螺旋的一部分耳朵朝外，一部分朝内。朝外的部分耐心地让信使搔动其精确分组的氨基酸。朝内的部分与称为G蛋白和抑制蛋白的蛋白质结合。细胞外部的一个微小分子的简单相互作用所引发的后续反应，部分为科比尔卡和莱夫科维茨赢得了奖项，并且开辟了对GPCR研究和一般生物信号机制的全新理解世界。通过数十年耐心、往往吃力不讨好、有时甚至堪称英雄般的努力，科比尔卡和莱夫科维茨告诉我们细胞如何将其外部世界的知识传递到其内部，这是一个范式发展，肯定是生命进化中的一个基本事件。

小分子与GPCR外耳的相互作用启动了一系列微妙但关键的运动，最终导致基本的生理反应，例如开启或关闭参与从感知环境刺激到对刺激作出反应的各种关键过程的关键基因。确定这种反应的分子细节并创建类似电影的事件快照是一项技术上的壮举，这使得科比尔卡和莱夫科维茨的获奖板上钉钉。莱夫科维茨通过分离肾上腺素受体的基因并破译蛋白质的通用七次跨膜α螺旋结构，开创了对GPCR的现代研究。深入研究细节是科比尔卡的任务，他最初作为莱夫科维茨实验室的博士后，以极大的热情追求GPCR研究二十年。他的团队努力的最终成果是一系列令人惊叹的肾上腺素受体的原子级晶体视图，捕捉到了其在各种活动中的状态，所有这些都发表在过去十年中《科学》和《自然》上的一系列开创性论文中。

结晶GPCR的基本问题在于，当它们从构成所有细胞的脂质双层的保护下被强行拉开时，它们会迅速分解。解决方案是找到一组洗涤剂——在经历了几乎无数次的试验之后——这些洗涤剂可以作为脂质营养环境的替代品。GPCR的研究因其存在多种状态而变得更加复杂。此外，这些多种状态可以通过几种称为激动剂（激活剂）、拮抗剂和反向激动剂（去激活剂）的小分子激活或去激活。科比尔卡团队克服的关键挑战是找到结晶GPCR并在所有形式下悠闲地研究它们的正确条件。诱使一个单独的GPCR结晶已经足够令人畏惧，但让它在与激动剂结合时结晶似乎是无法克服的；这很像在导火索点燃后试图冷冻一根炸药进行研究。但是，科比尔卡的实验室发现了几个实现这一目标的新策略。其中两个最奇特的方法包括使用来自美洲驼的抗体来紧密结合和稳定蛋白质，并使用一种特殊的脂质材料来确保蛋白质不会分解。从单独的GPCR的晶体结构开始，然后再到一个与去激活拮抗剂结合的晶体结构，科比尔卡和他的团队最终解决了与激动剂结合的肾上腺素受体的结构。这是科学家们一直努力尝试但都未成功的。

但是，科比尔卡和莱夫科维茨的研究小组在此之后所做的工作，决定了他们作为诺贝尔奖获得者的命运。GPCR作用的真正核心隐藏在蛋白质的亲密细胞内侧，该侧面向关键的其他信号蛋白和小分子组，这些蛋白和小分子可以开启和关闭基因。传达小分子信使低语信息的决定性事件是蛋白质内耳与以其名称为特征的分子实体（G蛋白）的相互作用。G蛋白是普遍参与信号事件的亚基的复杂组合；事实上，它们的发现甚至为阿尔弗雷德·吉尔曼和马丁·罗德贝尔赢得了诺贝尔奖，这实际上让莱夫科维茨感到有些被冷落。但是，即使在他们发现之后，也没有人知道G蛋白如何与它们的受体相互作用以实际引起基因表达和生理反应。在2011年，科比尔卡凭借GPCR晶体学方面的杰出成就，获得了第一个与G蛋白结合的GPCR结构。该结构为GPCR和G蛋白如何相互作用的精确细节提供了宝贵的启示，随后G蛋白解离并激活各种其他大分子，其净作用导致基因表达。在此发展之后，莱夫科维茨的团队又有了另一个关键发现——抑制蛋白，这些蛋白主要负责驯服和回收因与G蛋白相互作用而过度敏感的过度活跃的GPCR。

经过三十多年的耐心工作，科比尔卡和莱夫科维茨因此揭开了整个GPCR交响曲，从信使与GPCR的初始结合，到该信号向内部的传递以及α螺旋的运动，最终导致G蛋白的激活和抑制蛋白对GPCR的脱敏。在诺贝尔奖的编年史中，很难找到一个更好地从头到尾完成并解决遗留问题的例子。

这是否意味着我们现在已经了解了有关GPCR的一切？远非如此。科学不变的事情之一是，它总是会提出比它回答的更多新问题。首先，有 800 多种 GPCR 参与各种重要的生理反应。此外，至少有三大类。科比尔卡和莱夫科维茨的所有工作都是在 A 类 GPCR 上完成的；B 类 GPCR 结构才刚刚开始揭示它们的秘密，而 C 类则几乎没有出现。

更重要的是，科比尔卡、莱夫科维茨和其他人在过去二十年中对 GPCR 的研究导致发现了一种绝对迷人且可能非常根深蒂固的现象，称为功能选择性或偏倚激动。当两个都是激动剂的小分子以不同的方式激活其受体 GPCR 并导致非常不同的生理反应时，就会发生偏倚激动。偏倚激动是由于两种激动剂（或拮抗剂）与蛋白质之间的相互作用的细微差异造成的，这些差异仍然被放大到足以引起不同的信号传递。如果说 GPCR 一直是自然界进行分子稳态的主要工具，那么功能选择性就是一把精细的手术刀，证明了进化在注重细节方面的力量。有趣的是，功能选择性正在成为其他类型蛋白质（包括离子通道和核受体（与激素相互作用的蛋白质））中信号传递的潜在驱动因素。最好的科学不仅照亮了自身的轮廓，还照亮了广阔虚空的其他角落，科比尔卡和莱夫科维茨的 GPCR 研究可能会成为理解生物体内每一种其他信号传递机制的预言性起点。如果事实确实如此，那么他们的工作最终将获得比诺贝尔奖更高的荣誉。