本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
维尔纳·海森堡曾经被问及他认为哪些问题值得问上帝。据说他曾妙语连珠地说：“我会问上帝两个问题：“为什么要量子力学？”和“为什么要湍流？”我认为他对前者会有答案”。将近一百年后，湍流仍然是一个未解决的问题，尽管我们从混沌理论和计算流体动力学等领域对这种普遍现象有了许多深刻的见解。人们可能会认为，鉴于我们对湍流的理解仍然不完整，我们在设计飞机方面会遇到很多麻烦。
并非如此。这里有一个持续让我惊奇的事实：波音 777 是第一架完全在计算机上设计的飞机。而且那还是早在 1995 年。当时，计算建模仍然受到计算能力和预测能力不足的困扰，然而，你可以想象到的最复杂的机器之一却是在计算机上建造出来的。当它被建造和测试后，它飞向天空，飞入潜在的湍流气流中，转弯并安全着陆，赢得了雷鸣般的掌声和巨大的解脱。所有这一切都没有坠毁。难怪批准飞机的监管障碍远低于批准药物的监管障碍。
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这让我想到一个同样令人惊奇的事实：在我们用计算机设计飞机十多年后，我们在设计一种由仅五十或六十个原子组成的小分子时仍然面临巨大的挑战，这种小分子将以高亲和力与蛋白质结合，阻止其功能并阻止其引起的疾病的进展。由于几乎所有药物都通过与流氓蛋白质结合并经常阻断其活动来发挥作用，而这些流氓蛋白质的正常活动已被破坏，因此这个目标似乎非常重要。但我在这里甚至没有谈论设计一种真正的药物，一种除了与蛋白质结合外，还必须应对穿过细胞膜、到达其靶器官、停留足够长的时间来完成其工作，然后通过自然过程优雅地离开身体的物质，所有这些都不会与其他蛋白质结合并引起副作用。不，我所说的只是一种在试管中与任意蛋白质结合的小分子。十五年后，我发现，我们可以在计算机上常规地设计飞机、桥梁和摩天大楼，但在设计甚至“简单”的药物方面仍然远远落后，这既令人着迷又令人不安。这两个问题似乎属于相似的量级。为什么会有这种差异？
乍一看，这两个过程之间似乎确实没有太多差异。蛋白质和药物（在行业中通常称为“小分子”）是具有许多运动部件的机器，就像飞机一样。它们像飞机一样受到体内周围水分子的冲击。就像飞机一样，它们的部件彼此的运动相互依赖。当然，飞机设计似乎依赖于经典力学，而药物设计可能需要量子力学，但这似乎主要转化为计算成本问题。如果我们真的可以概念化波音 777 中数万个仪表、阀门、螺母和螺栓、测量仪器、襟翼、轮子以及无数金属和塑料部件的协同运动和伴随功能，那么是什么阻止我们类似地概念化试管中无数氨基酸、水分子和一个小分子的相互作用呢？
这个问题的答案是我们仍在努力解决的问题，但简短的答案是“生物复杂性”。只有当我们能够真实地模拟和理解体内小分子和蛋白质的结构和功能时，从头开始进行准确的药物设计才有可能实现。几个月前，Walter Woltosz 在一家名为 Simulations Plus 的公司的一本药物设计杂志上发表了一篇文章，该公司试图模拟药物的代谢。Woltosz 想知道为什么我们在药物设计方面不如在飞机设计方面那么出色，我在这里的博客中写了关于他的文章。我的猜测是，虽然计算药物设计肯定会变得更好，但在它具有飞机设计的预测能力之前，我不会屏住呼吸。究竟是什么造成了这种差异？
再次考虑一下似乎阻碍飞机设计的令人困惑的湍流。控制刚体周围流体运动的基本方程是纳维-斯托克斯方程。这些方程已经为人所知多年，并且已经使用了许多巧妙的近似方法来求解它们。湍流气流的实际解可能变得非常可怕，但请注意，至少有可能写出飞机周围气流的方程。现在，将此与即使是一个试图结合被溶剂水海洋浸泡的蛋白质的小分子进行对比。最后一个变量非常重要，我们稍后会回到它；事实是，即使是现在，就模拟其确切行为而言，水仍然是一种非常神秘的物质。但是，即使我们这样做，什么基本方程会描述这种蛋白质-小分子-水系统呢？最终，似乎薛定谔方程（控制所有微观实体的行为）可能会奏效。但是首先，尝试写出试管中几乎无法想象的大量原子的这个方程。
但更重要的是，最终控制药物结合行为的是一个称为“自由能”的量，这是一个热力学变量，它普遍决定了我们所知道的每个物理过程达到平衡的趋势。原则上，自由能可以从量子力学和统计力学计算出来，但在结合水平上，它实际上是一个混合的微观-宏观变量，它更多地依赖于相对大规模的事件，例如氨基酸侧链的运动和溶剂的平均粘度，以及将小分子附着到蛋白质的所有微观力和键。此外，自由能控制蛋白质-小分子结合的精度非常高；系统中的任何数量的微小变化引起的仅 1 千卡/摩尔的差异（作为参考，正常的碳-碳键约为 80 千卡/摩尔）可以将药物与蛋白质的结合降低或提高 90% 或更多。我们根本不够擅长捕捉这些微小的变化。但是，飞机和药物设计之间的根本区别由此理解而显现出来；在飞机的情况下，您可以单独模拟机翼，将其闩锁到机器的其余部分，并且最终产品不会注意到太大的差异。在蛋白质和小分子的情况下，不同的部分彼此之间更加依赖，并且扰动一个部分有时会大大扰动其他部分。您不能从蛋白质中分离出一个氨基酸，模拟其行为，并期望它在蛋白质内部以相同的方式发挥作用。这意味着您必须在许多不同的层面上进行模拟才能真正理解。
底线是，量子力学尝试模拟分子与蛋白质的相互作用对于除最小系统之外的所有系统都无效。事实上，在许多情况下，更经验性的参数化计算方法效果更好。但是这些方法必然涉及近似值，这使得它们忽略了该过程的一些更精细的细节。此外，在计算成本和专业知识之间总是存在普遍的权衡，这总是使模拟这些系统成为一种妥协。但更深层次的观点是我之前谈到过的，还原论的局限性和涌现特性的体现。蛋白质-分子结合当然是一个原子水平的事件，但结合过程的细节取决于许多“更高层次”的现象。这些现象包括蛋白质大环的运动、水分子在精确结合位点的流入和流出，以及蛋白质周围水的平均相互作用以及有机分子在几种构象之间的灵活转换。这些相互作用中的每一种都很难在原子水平上进行建模，我们仍然不了解这些相互作用是如何累加的，尽管我们确实相信它们的整体不是各部分的总和。此外，在建模这些相互作用时，几乎总是被忽视的一个房间里的大象是熵。我们之前提到的自由能是两个变量焓和熵的组合。焓是指不同原子之间直接相互作用的能量，这至少原则上是可以计算的量。熵是一个更模糊和更微妙的概念，可能来自诸如小分子取代蛋白质中的水分子导致其更大程度的无序，以及当小分子结合时蛋白质运动的约束等事件。与焓不同，熵可能是一个更全局的变量，其影响遍布整个系统，而且我们目前还没有一种稳健的通用方法来计算这个关键量。
然后是水。在某种程度上，我们应该为我们仍然不了解一种对我们所知的生命绝对必要的物质而感到羞愧。问题是水是一种非常特殊的物质，它具有自己独特的氢键网络，使其在冷却时异常膨胀，其异常的热容使其能够吸收大量热量而不会升温，以及许多其他特性，如其极性和组成分子之间宽敞的空间，使其能够溶解各种有机和无机物。与许多其他溶剂的类似特性相比，所有这些维持生命的特性都是特殊的。相比之下，飞机周围的空气简直是表现良好的。很明显，除非我们能够模拟水的这些特殊性质，否则我们将无法像设计飞机那样设计药物。相当令人震惊的事实是，即使是现在，许多蛋白质-药物系统的模拟甚至都没有将水表示为一种离散的物质。相反，它们隐式地将水模拟为“连续溶剂”，这基本上意味着它们用静电场包围系统，该静电场再现了水的已知特性。虽然这大大降低了计算成本，但这意味着我们对特定水分子的行为视而不见，而这些水分子可能在介导药物与蛋白质的结合中发挥有针对性的作用。特定水分子的飞机类比将是突然出现和消失在飞机电子设备和机械部件内部并显着影响其运动的气穴。
事实是，我们为模拟蛋白质和小分子的行为所做的所有艰苦努力都没有产生一个真正的系统。它们产生了一个模型。生化模型就像其他模型一样，取决于用于参数化的确切数据类型、为匹配实验而包含的各种近似值和调整因子以及建模者的个人偏好。在某种意义上，它是虚构的。真正的问题甚至可能不是模型，而是数据本身缺乏准确性。有许多种数据可能在药物设计中很有用，但我们仍然没有很好地掌握这些数据。例如，仍然很难准确测量我们一直在谈论的熵。很难找出哪些水分子在结合位点内部是必不可少的，哪些水分子是搭便车的。天哪，即使在测试药物在细胞中的效力的简单测定中，也很难获得小误差条（我的意思是小于 100%）。最后，我们在实验中看到的是必然的平均效应，并且数据没有提供关于可能显着影响实验最终产品的罕见事件种类的信息。将此与飞机设计进行对比，在飞机设计中，我们能够相当准确地获取关于各个部件行为的数据，并将其输入模型。当然，我们不必担心探测活生物体的内部，在活生物体中，我们的实验操作本身可能会将系统扰动到不自然的状态。
到目前为止，我甚至还没有真正谈到设计药物，这会将问题提升到一个完全不同的水平。最终作为潜在药物放入体内的小分子的飞行类比将是一架不断重新排列甚至可能完全更换部件的飞机。这将对应于身体对药物施加的代谢，代谢会修饰药物并将其分解。下次，尝试稳定一架部件不断被修改的飞机，即使您正在努力安抚乘客。
尽管前景黯淡且挑战重重，但好消息是我们已经取得了长足的进步。一些技术，如分子动力学，它完全使用牛顿经典运动定律模拟分子系统，可以给出非常有效的答案。连续溶剂化通常有效。软件和硬件的发展极大地促进了我们对这些技术的掌握。此外，部分黑盒方法，它依赖于“基于物理”的第一性原理计算和“基于知识”的参数化的组合，似乎在许多领域都运行良好。我们正在慢慢取得进展，但不方便的事实是，我们需要首先理解，然后模拟比我们现在更多的细节，才能接近飞机设计的精度。
下次您乘坐波音 777 并伸手去拿降压药时，请思考这个事实。