本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点
编者注：诺贝尔奖得主保罗·格林加德于4月13日去世，享年93岁。他对神经元如何沟通的科学理解做出了深入研究。格林加德在洛克菲勒大学的实验室工作到90多岁，他曾在2015年12月接受《大众科学》采访，谈论了与阿尔茨海默病、抑郁症和帕金森病相关的正在进行的研究。
保罗·格林加德一直很忙。8月份，他与人合著了一篇关于似乎调节可能抵抗帕金森病的基因的分子论文。同月，他又主导了另一篇论文，描述了一种在产生与阿尔茨海默病有关的有毒肽中起关键作用的蛋白质。9月份，他跟进了一项研究，阐述了可能成为一类新型抗抑郁药的证据。周五，他将抽出几个小时来庆祝自己的90岁生日。
格林加德在他的职业生涯中始终保持着这种坚定不移的专注。在1959年至1967年期间，他在制药公司吉加工作，之后他认为在学术界可以进行更多的科学研究，甚至可以进行更多的新药开发。
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在阿尔伯特·爱因斯坦医学院以及后来的耶鲁大学，他着手追踪数十种称为神经递质的信号分子激活的细胞通路。自20世纪80年代初，大约是他搬到洛克菲勒大学的时候起，他就利用从这项基础研究中获得的知识——这些发现为他带来了2000年诺贝尔奖——来寻找可能成为精神和神经退行性疾病药物靶点的蛋白质和分子通路。他还成立了一家公司，该公司现在有一种抗精神分裂症药物处于后期临床试验阶段。
我最近在他在东河边上的办公室见到了格林加德，办公室的墙上装饰着他妻子、著名艺术家乌尔苏拉·冯·瑞丁斯瓦尔德制作的巨型木雕。“她比我更出名，”格林加德说。当他达到九十岁高龄时，洛克菲勒大学这个拥有66名成员的实验室（也是该机构最大的实验室之一）的负责人，并没有打算放慢他“每周六天半”的工作节奏。他上周和我谈到了他最近在忙的事情。
【以下是采访的编辑版文字记录】
您今年发表了很多论文。今年对您来说是相当活跃的一年吗？
发表的论文数量可能高于平均水平
您会说这和您10、20、30年前发表的论文数量一样吗？
我想是的
似乎您在洛克菲勒大学所做的工作是建立在您之前在其他机构对神经递质所做的一些初步研究的基础上，以寻找神经退行性疾病和精神疾病的根本原因。
这相当准确。我会稍微不同地阐述一下。
我职业生涯的第一部分致力于理解神经细胞之间相互通信的机制。在我开始职业生涯时，人们认为当神经递质从一个神经细胞释放时，它会激活另一个神经细胞上的离子通道。事实证明这是正确的，但主要适用于兴奋性神经递质谷氨酸和抑制性神经递质GABA。
我研究的主要贡献是表明情况要复杂得多。你可以把快速突触传递——谷氨酸和GABA神经递质的传递，这是我开始工作时就知道的——视为大脑的硬件。
我们所做的是研究大量的神经递质，大约有100种通过我们称之为慢突触传递的神经递质。慢突触传递激活接收神经细胞上的受体，然后导致被称为第二信使的化学物质发生变化，这是细胞内整个内部信号转导通路，可以被认为是该大脑的软件。现在已知大脑中的绝大多数信号传递是我们今天所说的慢突触传递。
您一直打算超越这一点吗？
我一直对疾病的分子基础感兴趣，我博士后培训后的第一份工作是在一家制药公司。我在那里工作了八年。然后我决定在学术界进行药物开发比在制药公司更有作为。
为什么？
主要是官僚主义，规模庞大。一切都由委员会管理。如果没有委员会的批准，你就无法启动一个项目，所以说服人们同意我想做的事情是一项无休止的任务。
所以您研究这些信号通路多年，然后决定研究具体的疾病？
大约在我从耶鲁大学搬到洛克菲勒大学的时候——上下五年——我觉得我们对这些慢信号通路已经足够了解，我们可以开始提出有意义的问题，关于各种神经和精神疾病的病因以及用于治疗这些疾病的药物实现其分子作用的机制的可解答的问题。
因此，我们多年来一直致力于研究两种神经退行性疾病，即阿尔茨海默病和帕金森病，以及两种精神疾病，即重度抑郁症和精神分裂症。我们现在正在研究的主要是帕金森病、阿尔茨海默病和抑郁症。我确实与另外两位创始人创办了一家公司[Intra-Cellular Therapies，纽约]，致力于研究精神分裂症，到目前为止，该公司非常成功。我们有一种非常出色的抗精神分裂症药物，目前处于后期临床试验阶段，结果看起来非常积极。所有研究过这种药物的精神科医生都说，从来没有过这样的药物。
您的药物与市场上现有的药物有什么不同？
我可以解释一下，这样你就可以看到我们的药物是从哪里来的。市面上有八到十种不同的抗精神分裂症药物，它们都非常好，它们都影响精神分裂症的阳性症状（妄想、幻觉和思维混乱），但没有一种能影响阴性症状（缺乏情感、动机和快乐，以及沟通困难）。
它们都有不同的副作用，所以我的理解是，如果我们研究这10种药物，看看不同类别的抗精神分裂症药物的共同通路是什么，并假设那是治疗通路，然后我们研究每种药物特有的信号通路，这些通路与其他药物不同，那将等同于该药物的毒性。因此，如果我们专注于寻找强调一个共同通路而不影响其他通路的药物，那么我们或许能够获得一种具有治疗活性且没有副作用的药物。这就是基本原理，我们开发的药物非常有趣。
事情进展顺利，因为我们现在拥有的这种药物对精神分裂症的阳性症状非常有效，而且似乎没有毒性。但出乎意料的是，这些药物似乎在处理阴性症状方面也非常有效。医生说他们给已经昏迷了10年的病人服用了这种药物，在一个月内，病人就起床并开始帮助其他病人。
阿尔茨海默病呢？
在阿尔茨海默病中，存在一个导致形成称为β-淀粉样蛋白的有毒肽的病理过程。因此，我们正在研究β-淀粉样蛋白的代谢。许多实验室，包括我们自己的实验室，多年来一直专注于β-淀粉样蛋白的合成，认为你可能因为大脑制造的β-淀粉样蛋白过多而导致β-淀粉样蛋白过多，但是现在来自几个实验室的研究表明，大脑中β-淀粉样蛋白水平高的原因可能是该肽的分解减少。
因此，我们开始研究β-淀粉样蛋白的代谢，实际上发现β-淀粉样蛋白的分解对大脑的变化非常敏感，并且我们一直在研究一种激活分解的信号通路。我们现在正在寻找与之相互作用的药物。
您还研究了抑制β-淀粉样蛋白合成的方法，这为新药开发提供了另一种途径。
是的，我们一直在研究一种称为GSAP的蛋白质，它通过激活一种称为γ-分泌酶的酶来增加β-淀粉样蛋白的合成。
您还在研究这个项目吗？
是的。现在我们正在研究GSAP调节β-淀粉样蛋白水平的机制。
一些制药公司测试的称为γ-分泌酶抑制剂的药物遇到了困难。
γ-分泌酶与数十个其他分子相互作用，因此目标是尝试找到阻止β-淀粉样蛋白形成而不抑制其中一些其他通路的抑制剂。已经有一些研究表明，人们给患者服用γ-分泌酶抑制剂，最终导致了毒性，这都是事先可以预料到的，因为他们没有避开这些其他通路。
事实上，您可能知道有些人说过γ分泌酶抑制剂已经过时了。
他们发表过类似的声明。但他们是错误的。我宣布这些声明是不正确的。选择性γ分泌酶抑制剂并未过时。
多巴胺作为一种神经递质，在您开始寻找药物靶点时，可能很快就想到了它。
它显然是最有趣的神经递质之一。我们知道它在大脑中的作用位置，以及它与帕金森病和精神分裂症的关系。基本上所有的抗精神分裂症药物都具有多巴胺受体拮抗作用。拮抗多巴胺是治疗精神分裂症的一种方法。激活多巴胺也是治疗帕金森病的一种方法。所以我们对这两种疾病都感兴趣，而且很明显这是一个很好的神经递质选择。
您最近发表了一篇研究帕金森病相关通路的论文。
我们与洛克菲勒大学的 Nat Heintz 教授的实验室合作。我们开发了一种称为 bacTrap 的技术，可以记录正在翻译成蛋白质的遗传信息，这样我们就可以观察帕金森病中死亡细胞中的所有这些信息，并将它们与存活的细胞区分开来。我们能够找到一些蛋白质，它们是存活细胞和死亡细胞中许多基因的主要调节因子。这就是我们最近在《自然神经科学》杂志上发表的论文的内容。它为我们提供了一条完整的分子通路，就像一条高速公路。我非常乐观，我们能够到达这条高速公路的起点，即细胞死亡过程开始的地方。也许可以在这条通路的任何地方用药物进行干预。（《大众科学》是自然出版集团的一部分。）
抑郁症——让我们谈谈抑郁症。
我们研究小组的成员 Marc Flajolet 和 Per Svenningsson 发现了一种名为 p11 的蛋白质，它可以与血清素（一种影响情绪的神经递质）的三个受体结合。这非常令人兴奋，因为这项研究的整个想法是，也许存在某种调节因子决定我们是否抑郁。
我们发现，神经细胞中的 p11 会导致更多的血清素受体被募集到细胞表面。事实证明，p11 在大脑的几个区域的每种细胞类型中高度浓缩。您可以将这些 p11 细胞视为主要协调员，控制这些区域中所有细胞之间的通信。我们正在进行几个不同的项目，以了解 p11 如何控制大脑几个区域的功能。现在的数据非常清楚地表明，p11 的水平决定了动物是否抑郁。我们还发现 p11 与谷氨酸受体相互作用，谷氨酸受体也与抑郁症有关。
换个话题，您觉得您早期职业生涯中的基础研究更有趣，还是后来的应用研究更有趣？
两者都给我带来了极大的满足感，但却是不同类型的满足感。当我开始研究大脑中的慢信号转导时，大多数人并不接受这个概念。但是，出于某种原因，我从未怀疑过它，现在大约有 3000 个实验室在研究大脑中的信号转导。
关于疾病通路以及如何调节它们的研究——这是否产生了不同类型的满足感？
是的，因为它的实用性。当你做了可能会帮助人们的事情时，真的会感到一种不同的快乐。例如，我们拥有的这种精神分裂症药物，让我非常非常高兴，因为看起来我们的新药将极大地改变精神分裂症的治疗方法。
这么多年过去了，有没有一种简洁的方式可以总结您的工作？
我们就是我们的信号通路。
我们无法将自己与我们的信号通路分开。这就是所有细胞的工作方式：神经细胞、肝细胞以及其他各种细胞。细胞通过受体接收信息。细胞内部进化的那些通路告诉我们该怎么做。因此，对这些通路及其所有化学步骤的了解为药物开发提供了大量的靶点，这些靶点以前是无法获得的。
您全身心地投入到您的工作中，并且一直如此。当您获得诺贝尔奖时，您是否担心这会分散您做自己想做的事情的注意力？
似乎人们对获得诺贝尔奖的反应有两种方式，没有中间的。似乎有些人将他们的诺贝尔奖转化为成为大学校长或基金会负责人，而另一些人则更加努力地从事他们的科学研究。我能给您举出每种情况的例子。我碰巧属于后者。我太热爱我的工作了，我没有兴趣管理一个研究所，并决定我手下哪些人应该得到更多的工作支持。
当您获得诺贝尔奖时，您为什么决定将这笔钱用于为生物医学领域的女性设立奖项？
因为我看到了对女性的大量歧视。这让我感到困扰。
您认为现在歧视还像以前那么严重吗？
不。我认为人们现在更加意识到了。当我还是个孩子的时候，许多男人和女人都认为女性在智力上不如男性。然后在某个时候，人们开始质疑这一点。
您也发现自己是那个时代思想的一部分吗？
我认为我也是当时文化的一个受害者。我的意思是，如果你在我 18 岁的时候问我女性在智力上是否与男性平等，我可能会说不。部分原因是女性不从事数学和科学工作，所以我认为我有那种偏见。我很快就意识到我错了。有些人则需要更长的时间。
是什么让您意识到这一点的？
我有一个会质疑一切的思想。当你听到女性不如男性时，你会开始质疑这是否是真的。当你看到一个聪明的女人时，你会认为这个想法可能不对。我认为成为科学家的人比大多数人拥有更开放的思想。我很快就意识到我是现有文化偏见的受害者。我认为现在情况好多了。我经常与男性科学家们一起讨论如何在洛克菲勒大学任命更多女性。
您现在的工作量还像以前一样大吗？有些人到了 90 岁仍然想工作，但开始稍微放松一下。
我不想放松。我的工作给我带来了极大的乐趣。我有一群很棒的年轻同事，而且实验室里总会发生一些非常令人兴奋的事情，这完全吸引了我。我喜欢其他的事情，但我的家人大多都像我一样——他们热爱自己的工作。
我们一家人彼此非常依恋。我不会错过任何家庭聚会、节日或其他活动。但我去剧院的次数比以前少了，因为我越来越投入我的工作。
这项工作似乎要求更高，因为工作的性质，而不是您的精力？您看起来仍然精力充沛。
我认为这是真的。因为我们开辟了这些不同的途径，所以现在我们可以提出和回答比 30 年前更多令人兴奋的问题。
您会考虑退休吗？
如果我觉得我没有能力高效地工作，我会的。
但只要您还能工作，您就想在您的余生从事您正在做的事情吗？
是的。了解大脑比做填字游戏有趣得多。这是一种相同的认知挑战，但它更有趣，而且你会觉得自己在做一些有价值的事情。
是否还有一些您想着手解决的重大问题？
只要我还从事大脑科学研究，我就无法想象尝试寻找另一种范式。我认为我们发现的范式，即信号通路，为理解每一种神经和精神疾病的基础，以及如何治疗这些疾病和开发更好的药物来治疗这些疾病，提供了一个巨大的挑战。这是一项相当大的任务。