本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
过去六个月，后期临床试验中有两种药物宣告失败，研究界曾对这两种药物寄予厚望。事实上，这些新报告本不应令人过于惊讶。一种又一种药物持续显示出对美国超过500万阿尔茨海默病患者几乎没有或根本没有帮助。
研究神经退行性疾病的科学家已开始呼吁采用超越靶向斑块中的淀粉样蛋白和缠结中的tau蛋白的新方法，这些蛋白质一直被认为是杀死脑细胞的罪魁祸首。一个组织——阿尔茨海默病药物发现基金会 (ADDF)——多年来一直为将未经检验的想法推进临床试验提供资金。该组织的执行主任霍华德·菲利特最近向《大众科学》表达了他对阿尔茨海默病研究和药物开发的未来走向出人意料的乐观看法。
[以下是对话的编辑稿。]
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近期后期临床试验接连失败，一个常被引用的数字是，超过 99% 的阿尔茨海默病药物都失败了。鉴于所有这些，您对该领域未来的发展有多大信心？
有很多理由感到希望。目前正在进行超过 130 项不同的临床试验。我记得过去没有任何试验的日子。我们经历过许多失败。但我认为，创造希望的重大进展之一是我们现在知道如何更好地进行临床试验。在渤健进行的一项研究中，每个被招募到该研究中的人都患有阿尔茨海默病，这是有史以来第一次。
那是第一个要求您必须进行淀粉样蛋白阳性扫描的研究，而淀粉样蛋白扫描是 ADDF 帮助开发的，因此我们已经学到了很多关于如何进行临床试验的知识。五、十年前进行的临床试验可能有多达 30% 或 40% 的参与者甚至没有患上阿尔茨海默病。
您是否认为这些药物的失败质疑了淀粉样蛋白可能是致病因子的观点？
在 20 世纪 80 年代，我们主要从斑块和缠结的病理学开始研究，并在 1984 年发现分子β-淀粉样蛋白是阿尔茨海默病老年斑的主要成分——而 tau 蛋白后来被认为是缠结的主要成分。
因此，在药物发现和开发的早期，我们真正关注的是病理学，这就是为什么β-淀粉样蛋白似乎是开发新药的非常好的靶点。我们对β-淀粉样蛋白的生物学有了很多了解，尽管我们仍然不确切知道它的作用。但我们对它在大脑中的处理方式了解很多，这促使人们尝试开发抑制酶（γ-分泌酶）的药物，该酶有助于产生β-淀粉样蛋白。副作用基本上扼杀了这种方法。
后来发现，也许在人类中，我们不会过度产生β-淀粉样蛋白——而是无法清除它——所有这些错误折叠的蛋白质都在促成斑块的积聚。现在，单克隆抗体，也就是所谓的“疫苗”，正在进行测试，旨在结合斑块，以便免疫细胞可以清除它们，从而帮助保护脑细胞免于死亡。
最终，科学是一个研究过程，而药物研究大部分时间都会失败。一个好的实验是提出比解答更多问题。从病理学来看，淀粉样蛋白是一个明显的候选者。已经进行了大量的科学研究，我们终于进入了 III 期人体临床试验实验。
临床试验中出现失败并不令人惊讶，即使我们在基础研究方面取得了巨大进展，并且我们在科学文献中治愈了患有阿尔茨海默病病理学的小鼠超过 500 次。对于大多数疾病，尤其是对于阿尔茨海默病这种独特的人类精神疾病，小鼠模型是药物在人体中获得成功的臭名昭著的糟糕预测指标。
考虑一下这个观点。胆固醇在 20 世纪 50 年代被发现是心脏病的生物标志物和危险因素。但直到 25 年后，我们才有了第一种针对胆固醇的心脏病药物。如果您查看文献，就会发现胆固醇或淀粉样蛋白等危险因素的发现与有效疗法的开发之间存在大约 20 到 30 年的滞后时间。
是否越来越多人认为需要超越仅仅靶向淀粉样蛋白的靶点？
我们在 ADDF 的方法非常简单。我们将衰老视为阿尔茨海默病的主要危险因素，我认为该领域正在形成的根本策略是，衰老是迄今为止最强大的危险因素——我们需要从衰老生物学中学习，以开发治疗该疾病的药物。
例如，炎症是衰老的一个标志，我们知道中枢神经系统和全身都存在炎症，这会导致阿尔茨海默病。因此，我们的基金会正在资助多项研究，这是我们投资组合中第二大部分，旨在解决这两种炎症。
还有其他策略吗？
神经保护是我们投资组合中最大的部分。我们对此感到非常兴奋。同样，在衰老生物学中，您的大脑受到多种因素的打击：氧化、炎症、有毒的错误折叠蛋白（淀粉样蛋白、tau 蛋白和许多其他蛋白）、血管缺氧（受损的血管会减少氧气的输送）等等。我们需要的是一种方法，无论涉及何种形式的损伤，都能激活大脑针对任何这些损害的先天神经保护机制。
我们正在支持一种药物的开发，该药物与神经元表面的称为 p75 的受体（停靠位点）结合。当药物结合时，它会激活细胞存活途径。
难道没有其他方法了吗？
我们对表观遗传学（细胞开启或关闭基因的机制）也非常感兴趣。表观遗传过程可以被环境和其他类型的细胞损伤所改变。在某些方面，表观遗传学是生活方式和其他危险因素与衰老过程中的神经元功能障碍和痴呆症之间的联系。
整个表观遗传学领域正在蓬勃发展，尤其是在癌症领域，而整个表观遗传药物领域也在蓬勃发展。我们对我们在巴塞罗那资助的一家名为 Oryzon 的公司感到兴奋，该公司是开发癌症和阿尔茨海默病表观遗传药物的领导者。我们一直在支持他们用于阿尔茨海默病的表观遗传药物，这些药物现在正在进入 II 期（中期）临床试验。
另一种方法是尝试预防神经元能量衰竭。大脑占体重的 2% 或 3%，但它消耗人体 25% 的能量，这些能量由葡萄糖和氧气供应。神经元是高度活跃的细胞，对能量的需求量很大。因此，如果它们利用能量的能力下降，它们就会面临功能障碍和死亡的巨大风险。
如果某人的血糖降至 60 以下，他们会立即失去知觉。如果有人溺水，无法呼吸，他们也会立即失去知觉。这就是大脑对急性能量衰竭的敏感程度。
所谓的“线粒体假说”自 20 世纪 80 年代以来就已存在，但它尚未获得足够的关注。随着年龄的增长，我们知道线粒体（细胞能量工厂）开始衰竭。它们是大脑和全身有害氧化物的主要来源。此外，还会发生胰岛素抵抗——葡萄糖利用失败。因此，我们正在为阿尔茨海默病重新利用糖尿病药物。我们正在伦敦帝国学院进行利拉鲁肽治疗阿尔茨海默病的临床试验。
如果您实施这种多方面的方法，您对未来如何治疗阿尔茨海默病有何愿景？
这种疾病的治疗方式将与糖尿病、高血压和癌症的治疗方式相同。大多数糖尿病患者和高血压患者都服用两、三、四种药物。顺便说一句，糖尿病、癌症和高血压也是衰老疾病，我们尚未征服任何一种疾病——即使我们已经对这些疾病进行了至少 90 年的研究——但我们在所有这些疾病方面都取得了进展。我预计对于阿尔茨海默病，患者将服用两、三、四、五种药物，针对大脑中的不同通路，我认为这是一个可以实现的目标。我们将能够将阿尔茨海默病的发病时间推迟五年，这样普通人就不会在痴呆症发作之前去世。
您认为这种情况会在 10 年或 20 年内发生吗？
我认为这种情况很快就会发生。我认为在 10 年内，我们很可能实现拥有多种类别的有效疗法的目标，这些疗法将对疾病进程产生足够的影响，使我们能够将疾病进程推迟到超出平均预期寿命的范围。