本文发表在《大众科学》的前博客网络中，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
美国有数百万人服用他汀类药物（如立普妥）来降低胆固醇，以预防或治疗心脏病。他汀类药物的成功引发了人们采取类似先发制人策略的想法，以满足对新型阿尔茨海默病药物的迫切需求。
在最近一期的《科学进展》中，来自三所欧洲大学的研究人员提出了一种新的方法来开发预防性药物，该方法基于对引发阿尔茨海默病的关键生化过程的理解。然后，该团队利用这些知识追踪到一种似乎可以阻止病理的FDA批准药物，他们将其称为“神经他汀”。
这项工作还处于非常早期的阶段。它是使用基因工程改造的线虫进行的，而不是小鼠。而且，这种药物，一种名为贝沙罗汀的抗癌剂，有一种副作用，会提高称为甘油三酯的脂质，这可能会使其不适合作为类似他汀类药物长期使用。
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此外，贝沙罗汀在两项小型临床试验中未能达到阻止或减缓疾病的目标，而且，如果这还不够，它还难以穿过血脑屏障。一家报道该研究的报纸宣扬了标题：“可以阻止数百万人患上痴呆症的药丸”。现在，这甚至不是一厢情愿的想法，尽管《每日邮报》上的故事可能确实达到了其获得大量点击的主要临床终点。
那么，这一切有什么好的呢？来自剑桥大学、隆德大学和格罗宁根大学的团队使用详细的数学方法来模拟疾病过程如何展开，以优化寻找能够阻止痴呆症造成的分子破坏的候选药物的前景。
对阿尔茨海默病大脑的尸检发现，脑细胞之间会形成阻碍交流的肽团块，并最终助长神经元的破坏。研究人员的模型揭示了聚集反应中各种过程的演变速度——换句话说，即决定肽何时结合或如化学家所说“自组装”的化学动力学。
利用有关聚集率的信息，研究人员继续寻找潜在的候选药物，这些药物将通过破坏淀粉样蛋白-β肽形成有毒垃圾堆所需的精确时机来发挥作用。
追踪动力学可以建立碎片积累的微观年表：单个淀粉样蛋白-β分子何时首次粘合在一起，以及正在萌芽的聚集体（或称寡聚体）何时生长形成聚集在一起的微小纤维（原纤维）。随着原纤维通过催化其表面上形成更多寡聚体来加速聚集，时间线会继续进行。
对这些步骤的测量可以与疾病的临床进展相匹配，无论是在一个人出现认知问题之前还是之后。拥有这些信息可能允许设计药物以预防疾病——一种假设的神经他汀——或在做出诊断后进行治疗。"
该论文的资深作者、剑桥大学的 Michele Vendruscolo 表示，该团队的模型表明，贝沙罗汀将在淀粉样蛋白-β肽形成寡聚体的最早阶段起作用，但随着病理的继续，它将不起作用。用贝沙罗汀治疗的阿尔茨海默病线虫继续正常活动，而未经治疗的线虫则放慢了步伐。（贝沙罗汀在人体临床试验中失败的前提是，该药物将以不同的作用机制在疾病后期从大脑中去除淀粉样蛋白肽。）
即使作为预防措施，摄入贝沙罗汀也可能徒劳，因为它难以进入大脑，而且还会升高甘油三酯。Vendruscolo 强调，该研究的成功并非取决于将贝沙罗汀标记为可能的阿尔茨海默病药物。相反，模拟淀粉样蛋白-β的动力学，然后利用这些知识来寻找潜在药物的能力，为通用的阿尔茨海默病药物发现机器铺平了道路。实际上，相同的技术可用于模拟参与阿尔茨海默病病理的其他分子，或为其他神经退行性疾病做同样的事情。“贝沙罗汀是原理的证明，” Vendruscolo 说，“但实际上，我们已经有其他以相同方式起作用的化合物。一些潜在的神经他汀比贝沙罗汀更有效，他指出，并补充说：“贝沙罗汀可能不会成为有效的预防性药物，但我们已经有了更好的化合物。”
对该研究的反应是谨慎的，但绝非不屑一顾。阿尔茨海默病协会的 James Hendrix 表示，抗聚集药物可能与其他正在开发的去除淀粉样蛋白-β的药物一起起作用，这是一种治疗神经疾病的方法，让人想起 HIV 或癌症的药物鸡尾酒。阻止肽堆积可能是联合疗法中不可或缺的一部分。“我认为将这种策略视为攻击该疾病的另一种方式非常重要，”亨德里克斯说。
肯塔基大学的教授 Harry LeVine 回忆说，当他在帕克-戴维斯（现为辉瑞的子公司）从事药物开发工作时，曾分析过淀粉样蛋白-β的动力学反应。他的实验室没有进行单一的整体分析，而是采取了《科学进展》研究中记录的方法，而是选择按一系列步骤来研究动力学。一种可能的药物化合物将接受单独的测试，以确定它如何在聚集的每个阶段（成核（首次缠结）、寡聚体、原纤维等）与淀粉样蛋白-β相互作用。这样，数据中的细微影响或技术假象可能更加明显。“这是一个非常复杂的系统，” LeVine 说。“可能会发生很多事情，因此解释它可能很困难。”（《科学进展》论文的研究人员认为，所有步骤都需要一起建模才能理清聚集过程。）
LeVine 说，制药行业对开发抗聚集剂感兴趣，但后来退缩了。“有很多化合物被认为可以阻止聚集，但当它们通过临床试验时，并没有显示出效果，”他说。“现在有很多原因可以解释为什么会这样。制药公司不一定有兴趣追踪所有这些原因。”
也许他们应该表现出更多的兴趣。制药公司仍然在寻找干扰疾病相关生化过程动力学的化合物方面拥有深厚的专业知识。这种知识非常必要。据估计，阿尔茨海默病病例数预计将从目前的全球 4000 万例激增至未来 35 年的 1.3 亿例。
参与其中将是对开发“每日一药”现状的背离——例如，另一种丙型肝炎化合物。是的，风险很高。但是《科学进展》的研究显示了追踪淀粉样蛋白的潜力。而且，如果仅仅一种化合物成功减缓了阿尔茨海默病无情的进展，其回报将是匹敌立普妥或该行业历史上任何其他最高收入药物的重磅炸弹。