本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
研究人员对抗阿尔茨海默病的新口号是“尽早行动”，在记忆丧失或其他病理出现之前。这种方法的理由是，当痴呆症发生时，疾病可能已经在破坏脑细胞，严重限制了治疗选择。
一些大型临床试验正在测试旨在清除大脑细胞碎片——淀粉样蛋白和tau蛋白的聚集物，这些物质最终可能破坏脑细胞——的药物。到目前为止，这种方法的效果好坏参半。
一些研究人员正在选择不同的方向。他们开始询问在淀粉样蛋白和tau蛋白斑块和缠结出现之前大脑中发生了什么——并着眼于可能在疾病的初期阶段起作用的干预措施。
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阿尔茨海默病药物发现基金会近年来一直专注于资助不以淀粉样蛋白为靶点的新药，而是旨在解决疾病的其他表现，如炎症和神经元的能量代谢。
在上个月在新泽西州泽西市举行的基金会会议上，芝加哥医学院罗莎琳德·富兰克林医学与科学大学的神经科学家格蕾丝·斯图茨曼介绍了她关于恢复一种基本的细胞过程——称为钙信号传导——的工作，这种过程在阿尔茨海默病中会偏离轨道。《大众科学》最近就她的工作采访了她。
[以下是对话的编辑稿。]
大众科学：您能否用简单的方式为我们的读者解释一下大脑中的钙信号传导是什么，以及在阿尔茨海默病中会发生什么问题？
虽然许多人知道钙是强壮骨骼的组成部分，但钙也是细胞功能的一个非常重要的特征。脑细胞内的钙离子在激活基因以制造能量代谢中的蛋白质、细胞内信号传导甚至细胞死亡中起着基本作用。然而，与阿尔茨海默病最相关的可能是它在神经元传递和突触（神经元之间的连接）之间的通讯中的核心作用。这些是记忆形成和维持的细胞机制。在阿尔茨海默病中，神经元内释放了过多的钙，这引发或加速了阿尔茨海默病（AD）中看到的许多病理过程，尤其是导致记忆丧失的事件。
格蕾丝·斯图茨曼。 图片来源：罗莎琳德·富兰克林医学与科学大学
阻止异常钙信号传导的过程是干预的好时机吗？这是因为钙在疾病进程中成为问题的特定阶段吗？
钙信号传导失调被认为发生在疾病过程的早期，这表明它是“原因”的一部分，而不是后期的“结果”。从机制上讲，这支持将钙异常作为一种良好的治疗策略。重要的是，我们认为我们的实验室已经确定了导致钙过度释放的特定通道（兰尼碱受体），这为试图预防钙失调提供了明确的目标。
您能具体解释一下您做了什么吗？
我们首先通过检查特定钙通道在几种AD实验模型中的作用，证实了该通道在AD中的作用，并且我们还证实了AD患者人脑中的异常。然后，我们回到模型（包括基因工程改造以表现出AD病理的小鼠），并测试了已知的抑制钙通道的药物，这产生了令人难以置信的鼓舞人心的结果。其中一种药物不仅逆转了过量的钙，而且还改变了AD的许多其他方面，例如淀粉样蛋白和tau蛋白的积累、突触的丧失以及突触可塑性的受损。这些发现为开发我们自己的化合物奠定了基础，这些化合物旨在更好地靶向受体并更好地进入大脑。我们很快与一个药物化学小组合作，帮助设计和合成一系列新化合物，以便在这些AD模型系统中进行测试。
您将如何测试没有症状的人，以了解他们是否处于风险之中？
啊，问题就在这里。包括我们自己在内的许多研究小组正在寻找生物标志物，以指示患AD的风险或可能性。还有斑块（以及最近的tau蛋白病理）的脑成像，许多人将其用作AD风险的指标。但由于斑块与认知功能之间几乎没有相关性，我们中的许多人都在质疑这是否可以作为诊断或生物标志物工具。因此，就目前而言，很难准确评估大多数人的风险。实际上，我们希望捕捉到早期症状，包括行为和记忆障碍，然后防止进一步的认知障碍。
请告诉我们您创办的公司和您正在开发的药物。
一旦我们意识到我们拥有治疗AD的有效且新颖的策略，拥有新的化合物库和强大的生物筛选分析方法来测试我们的化合物，我们就开始努力确定哪些化合物可以证明在治疗AD方面有效。令我们非常高兴的是，第一代化合物产生了几个成功的“命中”，这些“命中”将AD模型中的细胞内钙信号传导恢复到正常状态，并且还减少了AD的几个相关病理特征。
此后不久，我们与位于北芝加哥的医疗保健激活器（生物技术初创企业的孵化器）SmartHealth合作，创建了NeuroLucent，以加速开发、测试和优化我们新化合物的过程，希望能将它们推向临床。SmartHealth的顾问格伦·戈特弗里德担任总裁。我还邀请了一位药物化学家约翰·布奥拉姆维尼博士和一位分子生物学家罗伯特·马尔博士，他们都是我在罗莎琳德·富兰克林大学的同事。我们仍然是一家新的初创公司，但我们正在筹集资金并建立合作伙伴关系，以扩大规模并推进将化合物从实验室推向FDA的复杂过程。
以前不是有人尝试过纠正钙信号传导吗？你们的方法有何不同？
没错。这不是首次尝试使用钙通道策略来治疗AD。然而，以前的方法是针对细胞外膜上完全不同类型的钙通道，这些通道似乎与AD病理没有任何明显的联系。例如，细胞表面有一类钙通道，它由兴奋性活动激活，从而打开细胞通道。抑制这些钙通道的药物对多种疾病非常有效，例如高血压，但并未改善认知或减轻AD的症状。我们还在我们的AD实验模型中研究了这些通道，它们一直运行正常。由于这一系列钙通道似乎在AD中没有缺陷或致病作用，所以我可以理解为什么以前的尝试在临床上没有成功。
我们方法的主要区别在于，我们靶向的钙通道位于细胞内部，并控制来自内质网（ER）的钙信号传导，内质网是钙浓度非常高的细胞成分。在AD中，ER膜上的通道从其内部储存中释放出过多的钙，这会引发一系列病理级联反应。我们正在尝试通过ER通道使钙信号传导正常化，并靶向这一特定的来源。这在机制上与以前的尝试大相径庭。此外，我们知道在实验性AD模型和人类AD患者中，这种钙源功能异常。多个研究实验室已经在许多不同的模型中证明了这一点。如果只有我们的实验室获得这些发现，我就不会放心地相信我们的结果是孤立的。
鉴于其他阿尔茨海默病药物的糟糕记录，考虑你们的方法是否重要？
我对此深信不疑，而且不一定是“我的”方法本身——而是任何在机制上有效的方法，并且与最近一系列失败的临床试验不同。大多数令人失望的化合物都是针对特定的蛋白质聚集物，即β-淀粉样蛋白斑块。而且，虽然斑块的存在是AD诊断不可或缺的一部分，但尚不清楚它们在疾病过程中的作用，以及β-淀粉样蛋白的积累如何实际与记忆丧失联系起来。实际上，这些药物中的几种效果非常好，因为它们能够减少大脑中的β-淀粉样蛋白；然而，它们未能显示出认知功能的任何改善。
与此同时，我们知道大脑中淀粉样蛋白的数量与记忆功能之间几乎没有关系。 事实上，那些“超级老人”——您95岁的曾姨婆，她20分钟就能完成填字游戏，是桥牌俱乐部的会长，而且高尔夫差点比您还低——她大脑中的淀粉样蛋白斑块可能与AD患者一样多。从长远来看，我认为我们需要后退几大步，努力了解AD的早期机制，因为它与记忆丧失有关。这将使我们能够根据这些数据制定治疗策略。我们认为，解决影响淀粉样蛋白生成、tau蛋白病理、神经炎症和记忆丧失等AD特征的早期和核心信号通路具有巨大的潜力，但除了钙失调之外，可能还有其他靶点是有效的。我认为研究界需要加大力度寻找驱动AD多方面疾病过程的共同因素。我们的实验室正在继续探索导致AD的原因，现在正在使用人类神经元来验证我们的方法。但作为一个领域，我们科研人员需要更好地了解我们正在对抗的是什么，以便制定最佳方法。
更新： 阿尔茨海默病药物发现基金会的名称已更正。