本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
抑郁症是一种症状复杂的疾病。症状不仅难以描述（在你了解“快感缺失”这个词之前，你如何真正描述它？），而且抑郁症的症状在不同人身上表现不同。一个人会吃得更多，一直睡觉，行动迟缓。另一个人会几乎不吃东西，从不睡觉，并且易怒和紧张。他们都患有抑郁症。唯一的普遍症状是……抑郁的感觉，以及对成功治疗的需求。然而，治疗通常需要几周才能见效，而且常常无效，并伴有一系列副作用。因此，当《自然》杂志本周发表了两篇研究多巴胺在抑郁样行为中的作用的论文时，我特别感兴趣。我特别喜欢的是，由于不同的行为方法，这两篇论文的结果有些相反，我认为这突出了与研究抑郁症相关的一些问题。Ed Yong 在 Not Exactly Rocket Science 上精彩地报道了这两项研究，但我希望分别审视它们，更深入地了解每一项研究，看看它们取得了什么成就，以及它们提出了哪些其他问题。
今天我们关注的是两篇论文中的第二篇，它与第一篇论文的角度相似，但结果却完全不同。昨天的论文研究了腹侧被盖区（VTA，投射到诸如前额叶皮层和伏隔核等区域）的多巴胺细胞放电变化如何影响小鼠和大鼠的抑郁样行为。今天的论文也关注腹侧被盖区，但作者没有切断或“关闭”细胞放电，而是研究了不同类型的神经元活动，以及对社会挫败小鼠的影响。
Chaudhury 等人。“通过控制中脑多巴胺神经元快速调节抑郁相关行为”《自然》，2012 年。
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昨天我们稍微谈到了腹侧被盖区（VTA，因为我非常厌倦一直把它写出来）。VTA 位于大脑深处，包含多巴胺神经元。我们通常认为多巴胺是一种化学信使，它与奖励或药物成瘾等事物有关。但更准确地说，多巴胺信号传递与显着性有关，即在任何给定时间对您来说某事物应该有多重要。多巴胺激增与药物、美食或性爱的快感有关，但它们也表示“注意这个”。
多巴胺神经元（以及大脑中的许多其他类型的神经元）不会只放电一次然后停止（这是您在生物学中经常学到的简化版本）。相反，神经元可以通过几种不同的方式放电。例如，强直性放电是一种低水平、持续的活动，神经元以低速率持续放电。就像这样。
另一方面，相位性活动是一种短暂而强烈的放电爆发，产生更强的信号。这种类型的信号通常与高度显着的事物有关，例如药物。
多巴胺神经元能够进行这两种类型的放电，并且通过使用光遗传学技术，本文的作者能够研究这两种类型及其对小鼠社会挫败反应的影响。
正如我昨天解释的那样，光遗传学是一种技术，您可以使用病毒载体（一种非常无害的载体）将基因插入目标类型的细胞中。然后，该基因由细胞表达。虽然表达的基因几乎可以是任何东西，但在光遗传学（和本文）的情况下，该基因是视紫红质通道基因，这是一种当被光激活时，“激活”神经元放电的通道。当您将大量这些通道放入大量多巴胺神经元中，并将光照射到大脑中时，您可以使多巴胺神经元，并且仅仅是多巴胺神经元放电。
当然，如果您改变光线，您可以改变放电率。Chaudhury 等人使用这种技术来产生多巴胺神经元的相位性和强直性放电，以不同的频率运行激光，以产生多巴胺神经元的强直性（低频）或相位性（高频）放电。
作者希望使用光遗传学来影响暴露于社会挫败压力的小鼠的行为。社会挫败是一种行为方法，它利用了小鼠发展社会等级和保卫领地的自然倾向。您取一只正常的小鼠，并将它放入一个更大的小鼠的笼子里。较大的小鼠“拥有”那个笼子。它是一只退役的育种者，非常具有攻击性。它通常会直接冲向可怜的入侵者小鼠，狠狠地揍它一顿，导致“社会挫败”。小鼠通常很快被分开，这样较大的小鼠就不会伤害入侵者，但受挫败的小鼠被隔离在笼子里，在那里，具有攻击性的居民仍然可以威胁和欺负这个可怜的家伙。正如您可能想象的那样，受挫败的小鼠认为这非常令人压力巨大。暴露于社会挫败超过 10 天会导致强烈的抑郁样行为，受挫败的小鼠避免与新的（可能是友好的）小鼠接触，并且在提供蔗糖水时喝得很少，这是快感缺失的测试。
作者想要提出的问题是，他们的光遗传学范式以及 VTA 神经元的强直性和相位性放电如何影响受挫败小鼠的反应。
您在这里可以看到的是社会互动测试（左）和蔗糖饮用测试（右），分别针对对照组（白色条）、在 VTA 中接受强直性低水平刺激的小鼠（灰色条）和在 VTA 中接受相位性高水平刺激的小鼠（蓝色条）。这是亚阈值社会挫败的测试，仅 2 天，因此小鼠每天都被殴打，但尚未表现出抑郁样行为。您可以看到，相位性刺激（当小鼠与“恶霸”小鼠在笼子里时给予，虽然分开但能够看到和闻到讨厌的小鼠）实际上产生了在 10 天社会挫败中看到的通常迹象，在仅受挫败 2 天的小鼠中。接受相位性刺激的动物表现出较少的与其他小鼠的社会互动，并且喝了更少的蔗糖。
这是一个在挫败压力期间对 VTA 进行光刺激的测试。但随后作者再次使用了亚阈值挫败，光遗传学刺激没有任何变化，并在测试期间进行了观察。这一次，他们仅在测试期间使用相位性或强直性刺激激活了 VTA。同样，相位性刺激导致了与社会挫败相关的行为，相位性刺激的动物避免与其他小鼠接触并减少了蔗糖的摄入。效果是立竿见影的。
特别好的是，相位性或强直性刺激的效果对未暴露于亚阈值挫败的动物没有任何影响。相反，相位性刺激使动物更容易受到低于阈值的压力。
但是，更坚强的小鼠呢？每当您进行社会挫败压力时，一定比例的受压小鼠会表现出抑郁行为（易感），而另一部分则会更坚强和更具抵抗力。当作者将这种具有韧性的人群暴露于 VTA 中的相位性刺激时，具有韧性的人群变得易感。同样，效果是立竿见影的，表明在以前受到严重压力的小鼠中，相位性多巴胺放电可以诱导抑郁样表型。因此，在本文中，相位性地增加多巴胺放电是一件坏事，会增加对压力后抑郁样状态的易感性。
但这与昨天的论文相比如何呢？在那篇论文中，刺激 VTA 减少了抑郁样行为，表明增加多巴胺信号传递使小鼠在悬尾实验中挣扎得更多，并喝了更多的蔗糖。在这两篇论文中，您都有多巴胺信号传递，但您有相反的行为影响。这是怎么回事？
看来区别在于压力源的类型。在昨天的论文中，作者使用了慢性轻度压力或急性抑郁测试。慢性轻度压力以前与 VTA 多巴胺活性降低有关。因此，VTA 多巴胺活性降低可能模拟慢性轻度压力，而增加可能改善慢性轻度压力后的抑郁样影响，这是有道理的。
但社会挫败压力是另一种完全不同的压力。虽然慢性轻度压力更像是一种轻微的折磨，例如夜间烦人的噪音或灯光，寒冷的气氛，奇怪的笼子垫料（例如），但社会挫败要糟糕得多。如果不分开，攻击者小鼠会杀死入侵者，即使分开，攻击者也会尽一切努力使入侵者的生活痛苦不堪。像这样的严重压力与增加的 VTA 多巴胺活性有关（这非常令人不快，但绝对重要），就像此处使用的相位性放电，它增加了动物的反应。
因此，当您将这两篇论文结合在一起时，您会看到多巴胺放电不仅可以在小鼠的压力反应和抑郁样行为中发挥重要作用，而且所涉及的压力类型也会产生重大影响。这对我们用来研究动物模型中抑郁症的压力类型具有重要的意义：不同类型的压力会产生抑郁样行为背后的不同机制。但这最终也可能对我们治疗抑郁症的方式非常重要。80% 的抑郁发作发生在重大压力时期期间或紧随其后。但这是哪种压力？是研究生院、要求苛刻的工作或照顾亲人的持续压力折磨吗？还是遭受可怕的欺凌或其他暴力伤害的更快、更严重的压力？如果我们能从这些研究中找到更多关于抑郁症的信息，我们可能会找到治疗不同类型抑郁症的不同方法，而这一切都可能始于了解不同类型的压力。
Chaudhury, D., Walsh, J., Friedman, A., Juarez, B., Ku, S., Koo, J., Ferguson, D., Tsai, H., Pomeranz, L., Christoffel, D., Nectow, A., Ekstrand, M., Domingos, A., Mazei-Robison, M., Mouzon, E., Lobo, M., Neve, R., Friedman, J., Russo, S., Deisseroth, K., Nestler, E., & Han, M. (2012)。通过控制中脑多巴胺神经元快速调节抑郁相关行为。《自然》DOI：10.1038/nature11713