本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
抑郁症是一种症状复杂的疾病。症状不仅难以描述（在知道“快感缺失”这个词之前，你如何真正描述快感缺失？），而且抑郁症的症状在不同的人身上表现不同。一个人会吃得更多，整天睡觉，行动迟缓。另一个人几乎不吃东西，从不睡觉，而且易怒和紧张。他们都患有抑郁症。唯一普遍的症状是...抑郁的感觉，以及对成功治疗的需求。治疗通常需要几周才能起效，而且常常无效，并且伴随着一系列副作用。
因此，当《自然》杂志本周发表了两篇论文，探讨多巴胺在抑郁样行为中的作用时，我特别感兴趣。我特别喜欢的是，由于不同的行为方法，这两篇论文的结果有些相反，我认为这突出了与研究抑郁症相关的一些问题。Ed Yong 在 Not Exactly Rocket Science 上出色地涵盖了这两项研究，但我想分别审视它们，更深入地了解每一项研究，看看它们取得了什么成就，以及它们提出了哪些其他问题。因此，我今天将从其中一篇开始，明天发布另一篇，探讨多巴胺在抑郁症中潜在作用的两个方面。
Tye 等人。“多巴胺神经元调节抑郁样行为的神经编码和表达”《自然》，2012 年。
关于支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关塑造我们当今世界的发现和想法的有影响力的故事的未来。
虽然您经常在抑郁症的研究中听到血清素（毕竟，血清素是许多当前抗抑郁药的目标），但还有许多其他神经递质和系统也在研究中，其中许多正在取得一些富有成果的结果。氯胺酮，例如。当然，还有多巴胺的作用。
我们通常认为多巴胺更多地与奖励或药物成瘾等事物联系在一起，但多巴胺实际上所做的比这更复杂。例如，多巴胺参与运动，但它也参与（暂且用“动机行为”这个词）“动机行为”。我经常从“显著性”的角度来思考多巴胺，它有助于确定某事物与你的兴趣的相关性，这包括对食物、性、药物等动机行为。
多巴胺也可能在重度抑郁症中发挥重要作用。抑郁症患者经常表现出动机降低、快感缺失（从通常喜欢的事物中获得的乐趣减少），有时运动能力也会下降。所有这些都与多巴胺有关。因此，靶向多巴胺系统是我们研究抑郁行为的潜在机制和治疗方法之一。
在这项研究中，Deisseroth 实验室（以光遗传学的发展而闻名）使用了他们著名的方法，结合行为技术，来研究多巴胺在动物抑郁样行为中的作用。光遗传学是一项引人入胜的技术。在其中，您插入一个基因（通常通过无害的病毒载体）来编码一种名为光敏视紫红质的蛋白质。这是一种通道，当被光激活时，会抑制神经元中的动作电位，有效地“关闭”神经元的信号传递。当您使用病毒（通常针对特定的神经元组）将这种通道的基因插入神经元时，它将表达，然后当您将光照射到动物的大脑中时，该通道将被激活。这是一种快速有效地关闭非常特定神经元组的方法。
在本例中，Tye 等人的目标是腹侧被盖区 (VTA)，这是一组多巴胺神经元，投射到伏隔核等区域。这是一个与奖励和动机密切相关的系统（与黑质中的另一组多巴胺神经元相反，后者与运动更密切相关）。然后，当他们表达后，他们测试了动物的各种抑郁样行为，在光照关闭（因此多巴胺神经元正常放电）或光照开启（激活光敏视紫红质，从而“关闭”多巴胺细胞）的情况下进行。
您在这里可以看到抑郁样行为的两个测试结果，即悬尾实验和蔗糖饮用实验。悬尾实验（左侧）包括将小鼠倒挂在尾巴上，使其无法逃脱。动物会挣扎一段时间，然后放弃，表现出有时被称为被动应对行为的行为。如果您给动物急性注射抗抑郁药，如百忧解，动物会增加挣扎。另一方面，如果您让动物长期处于压力之下，它们会表现出较少的挣扎。
显然，如果您“关闭”腹侧被盖区中的多巴胺神经元，也会发生这种情况。当光照开启（多巴胺神经元“关闭”）时，与没有光照的情况相比，动物表现出挣扎时间减少。
当然，由于多巴胺与运动活动有很大关系，他们必须检查挣扎减少是否只是运动活动减少的副作用。因此，在该图的右上角，您可以看到光照关闭与光照开启时的运动效果。虽然没有统计学上的显着变化，但看起来可能存在一些东西（我稍后会谈到）。但作者也进行了另一种类型的测试。在右下角，您可以看到蔗糖偏好，它用于测试快感缺失或缺乏乐趣。将小鼠放置在一个腔室中，腔室中有一个装水的瓶子和一个装蔗糖的瓶子（它们非常喜欢蔗糖），然后您计算它们舔蔗糖的次数。您可以看到，当光照开启（多巴胺神经元“关闭”）时，动物喝的蔗糖较少，表现出类似快感缺失的行为。
然后，作者决定从另一个方向研究多巴胺神经元。在另一组动物中，他们进行了另一个光遗传学实验，这次使用通道视紫红质。虽然光敏视紫红质是一种在激活时会“关闭”神经元的通道，但通道视紫红质的作用相反，它会增加神经元的激活。然后，他们让动物接受为期 8-12 周的慢性轻度应激范式。这是一系列轻度应激源（潮湿的笼子垫料、寒冷的环境、迪斯科音乐、笼子被奇怪地倾斜），这些应激源轮流出现，因此压力是不可预测的，持续 8-12 周。
在这里，您可以看到暴露于慢性轻度应激的动物以及通道视紫红质的效果。在慢性轻度应激后，动物表现出增加的抑郁样行为，它们在悬尾实验中花费的挣扎时间更少（图的左侧，参见灰线），并且喝的蔗糖更少（图的右下角）。但是，当作者打开灯并激活通道视紫红质时，受到应激的动物开始看起来像未受应激的动物，表现出更多的挣扎和蔗糖饮用（参见蓝线）。这表明，减少多巴胺细胞的放电可以产生抑郁样行为的增加，而增加多巴胺细胞的放电可以帮助预防抑郁样行为。这种效应需要多巴胺神经元，并且只有多巴胺神经元，影响同一区域的谷氨酸神经元没有效果。
因此，改变来自腹侧被盖区的多巴胺细胞放电似乎可能对抑郁样行为产生重大影响。特别有趣的是，这些效果是即时的，在几秒钟内发作，而不是当前抗抑郁治疗所需的几周。因此，它开启了研究多巴胺改变以治疗人类抑郁症的可能性，我们已经对此有一些暗示（例如，一些医生使用利他林来增强抗抑郁治疗并使其更快起效，而利他林对多巴胺有很强的影响）。它为产生抑郁相关行为的变化提供了一个很好的机制。
虽然这是一篇非常有趣且优秀的论文，很好地利用了即将到来的新技术和旧技术，但它也为抑郁症相关研究提出了一些有趣的问题。光遗传学的结果在强制游泳测试和悬尾实验中显着地产生了活动增加。虽然运动效果在统计学上不显着......但它看起来确实像是有一些东西（并且缺乏效果可能是由于统计数据）。多巴胺与运动活动密切相关......强制游泳和悬尾实验也是如此，这两者都可能被运动活动变化所扰乱。因此，虽然运动结果可能不显着，但它们是否足够小，以至于不会影响测试？运动活动增加对抑郁样行为意味着什么？
蔗糖饮用也可以这样说，但方式不同。多巴胺信号传导与显著性和奖励相关行为有关。蔗糖饮用绝对是一种奖励相关行为。虽然这在这种情况下实际上可能是一个优势（显示奖励相关行为的增加可能比其他情况更有利于抑郁症研究），但这和其他抑郁症测试真的让我怀疑：我们是否会找到能够避免所有这些潜在混淆因素的行为测试？通常，科学家通过进行几种类型的测试来解决这个问题，结合（如本例中）更多受运动影响的测试和更多受享乐影响的测试。但是，在多巴胺的情况下，这真的有帮助吗？这意味着什么？这些行为测试对于寻找新的潜在疗法和行为背后的机制非常重要且必要，但考虑到这些测试的所有潜在缺陷，我们可能永远无法真正知道潜在疗法在治疗抑郁症方面的效果如何，直到我们可以在人类身上进行测试（或者直到我们可以让小鼠躺在沙发上并理解它的问题）。
当然，它也提出了更多机制方面的问题。除了多巴胺之外，还有哪些其他系统参与其中，参与程度有多深？当两名患者表现出三类症状时，我们如何知道哪些系统可能提供最佳治疗途径？
作者自己最好地总结了这一点
这些结果强调了精神
疾病由不同类别的症状组合定义，可以
受多个神经回路过程的影响。情绪的异质性
障碍进一步复杂化了精确定位介导抑郁症症状的精确回路
功能障碍。在动物
模型中，诸如蔗糖消耗（当抑郁症患者
可能会经历食欲增加或减少）和 FST
（可能涉及主动和被动应对之间的转换
策略）等测试必须谨慎解释。
但我们需要找到新的疗法、新的机制，而它们始于像这样的研究。
Tye KM, Mirzabekov JJ, Warden MR, Ferenczi EA, Tsai HC, Finkelstein J, Kim SY, Adhikari A, Thompson KR, Andalman AS, Gunaydin LA, Witten IB, & Deisseroth K (2012)。多巴胺神经元调节抑郁相关行为的神经编码和表达。《自然》PMID：23235822
*其中一位作者还提出了一种观察强制游泳计数的新方法，我在这里没有展示，因为他们主要关注悬尾实验的主要效果。这是一种只有行为学家才会真正感到兴奋的东西，但它确实让我很感兴趣。在强制游泳测试中，将动物放置在装满水的容器中，动物无法触及底部，也无法爬出来。您记录游泳时间与漂浮时间（动物在这些实验中几乎从不沉没，它们是非常好的游泳者）。游泳时间的长短可能受抗抑郁药的影响。通常，当有人进行强制游泳测试时，他们会从水箱顶部（俯视动物）或侧面（查看整个动物）进行录像。然后，对录像进行评分，可以是自动评分（自动系统通常从上方观察速度），也可以使用录像带和计时器（以及大量咖啡因）进行评分。这意味着测量中存在一些可变性，当您从上方观察时，您实际上无法始终看到动物的脚，因此您无法真正看到它们游泳的程度与维持漂浮所需的最低限度。但是从侧面看，很难看到所有形式的运动，您通常只能看到小鼠的一侧。但是，这位作者消除了所有这些，而是使用了水箱周围的磁环和小鼠脚上的小磁铁。当大鼠的脚踢动时，磁环会检测到它，从而产生自动踢动分数。虽然这无法区分游泳行为和攀爬行为（这对于药物的药理学分类实际上非常重要），但如果您只是寻找活动的变化......这非常出色。