本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
他们是地球超人！
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好吧，不太像。但是，奇怪的是，抗抑郁药加上应激激素可能比单独使用更有效。这是为什么呢？发生了什么？嗯，我们不太确定。
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David 等人。“氟西汀在焦虑/抑郁动物模型中神经发生依赖性和非依赖性效应” Neuron，2009。
最常用的处方抗抑郁药（和抗焦虑药）是 SSRI，即选择性血清素再摄取抑制剂。这些药物包括氟西汀（百忧解）、西酞普兰（西酞普兰）或舍曲林（左洛复）。然而，这些药物如何起作用仍在争论中。起初，每个人都认为，因为这些药物增加了大脑中神经递质血清素的水平，所以抑郁症一定是由于血清素水平低引起的，而增加血清素水平会让你感觉更好。但我们后来了解到情况并非如此。头痛不是因为缺乏阿司匹林，抑郁症也不是因为缺乏血清素。
关于抑郁症和抗抑郁药如何起作用的下一个理论是神经发生理论。我们过去认为，你出生时就拥有了你一生中将拥有的所有神经元，但我们现在知道，神经发生，即新神经元的诞生，发生在整个生命过程中，在大脑的某些区域，如海马体，海马体通常与学习和记忆有关。抗抑郁药可以增加神经发生，其时间进程与抗抑郁药的临床疗效相符。
但现在我们开始认为情况可能比这更复杂。例如，压力的作用如何？抑郁症患者通常表现出应激激素水平升高（人类为皮质醇，啮齿动物为皮质酮），而用皮质酮治疗动物会诱发我们与抑郁样状态相关的症状。但这会影响抗抑郁药是否有效以及如何起作用吗？
为了找出这一点，David 等人用皮质酮处理了一群饮用水中的小鼠。皮质酮是在应激反应中释放的激素，会使小鼠非常紧张。这些动物变得更加焦虑，在开放区域的中心花费的时间更少（小鼠喜欢黑暗，开放区域是焦虑的一种衡量标准），并且在新的环境中吃得更少（另一种称为新奇抑制进食的衡量标准）。这些小鼠的海马体神经发生也减少，并且毛发粗糙，梳理毛发减少，所有这些都是小鼠不照顾自己的迹象。然而，有趣的是，他们无法在其他抗抑郁测试（如强迫游泳测试或尾部悬吊测试）中获得效果。原因可能是皮质酮会增加运动活动，如果动物具有更高的运动活动，则会搞乱其中一些测量指标。
然后，他们将一半的这些小鼠，在皮质酮治疗的基础上，添加了一种抗抑郁药（氟西汀或丙咪嗪）。
这样看起来是不是更好。你可以看到，添加百忧解增加了动物在开放场地中花费的时间，并缩短了他们的新奇抑制进食测量时间。抗抑郁药能够修复单独使用皮质酮产生的状态。
但神经发生呢？
这就是有趣的地方。单独使用皮质酮会减少海马体中的神经发生，正如我们所预期的那样（许多研究表明压力会减少新神经元的诞生）。但是，当你在其基础上添加抗抑郁药时，你不仅仅得到了恢复。不，相反，你得到了增强。动物的神经发生比预期的要高得多。
那么是什么导致了这些效应？氟西汀如何产生其对行为的影响，皮质酮又是如何增强这些影响的？David 等人首先研究了海马体的作用。当他们使用 X 射线照射来去除皮质酮处理小鼠的海马体时，他们发现一些行为效应，如新奇抑制进食效应，被阻断了，这表明这些效应是海马体依赖性的，当海马体不存在时，氟西汀就无法发挥作用。但是，当海马体消失时，氟西汀的其他行为效应（如开放场地效应）并没有被阻断。这些效应似乎独立于海马体，但确实依赖于皮质酮和氟西汀的存在。那么它们来自哪里呢？
为了找出这一点，作者研究了不同脑区各种基因的基因表达。他们发现，在下丘脑的一个区域，无论是单独对皮质酮的反应，还是对皮质酮和氟西汀的组合的反应，β-arrestin 1、2 和 Gi alpha 1 这三个基因都发生了变化。
下丘脑是下丘脑-垂体轴的关键参与者之一，下丘脑-垂体轴控制着应激反应和皮质酮的分泌。β-arrestin 1 和 2 以及 Gi alpha 1 都是参与控制G 蛋白偶联受体的基因，将有助于控制下丘脑如何对应激或抗抑郁药做出反应。
为了进一步研究这一点，David 等人使用了一群 β-arrestin 2 敲除小鼠，这些小鼠没有 β-arrestin 2 基因。他们发现这些小鼠对抗抑郁药氟西汀的效果没有反应，这表明这种蛋白质对抗抑郁药反应是必需的。
因此，氟西汀似乎在与皮质酮或压力暴露结合使用时最有效。当考虑到 80% 被诊断患有重度抑郁症的人在经历重大生活压力后报告症状时，这一点变得很重要。可能是压力本身有助于使抗抑郁药更有效，如果我们能够使用应激激素水平来确定谁对抗抑郁药有反应，谁没有反应，这在临床上可能会变得很重要。虽然 β-arrestin 2 可能在其中发挥作用，但这可能不是唯一的参与者，真正的机制仍然是一个谜。
David, D., Samuels, B., Rainer, Q., Wang, J., Marsteller, D., Mendez, I., Drew, M., Craig, D., Guiard, B., & Guilloux, J. (2009). 氟西汀在焦虑/抑郁动物模型中神经发生依赖性和非依赖性效应 Neuron, 62 (4), 479-493 DOI: 10.1016/j.neuron.2009.04.017