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又或者不是。
我很想喜欢新闻稿。但我收到了这份新闻稿
"科学家现在可以阻止海洛因、吗啡成瘾"
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我也收到了论文。当我阅读论文时，我的头慢慢地撞到了桌子上。而且一遍又一遍地撞击，因为我将新闻稿与论文进行比较，并准备写这篇文章。我现在会有一个可爱的小圆形瘀伤了。
但让我们先解决一些重要的问题
1. 这篇论文好吗？ 哦，是的！真的很棒！很酷的新机制！
2. 它“阻止”了海洛因成瘾吗？ 没有。
这篇新闻稿真让人痛心。它伤害了我们。我要让它自己说话
科学家现在可以阻止海洛因、吗啡成瘾
在一项重大突破中，一个国际科学家团队已经证明，对吗啡和海洛因的成瘾可以
被阻止，同时增加疼痛缓解。
阿德莱德大学和科罗拉多大学的团队发现了关键机制，在
身体的免疫系统中，该机制会放大对阿片类药物的成瘾。
实验室研究表明，药物 (+)-纳洛酮（发音：PLUS nal-OX-own）将选择性地阻止
免疫-成瘾反应。
这些结果——最终可能导致新型的复方制剂药物，以帮助患有严重疼痛的患者，以及
帮助海洛因使用者戒除毒瘾——将于明天发表在《神经科学杂志》上。
“我们的研究已经确凿地表明，我们可以通过大脑的免疫系统来阻止成瘾，而无需
针对大脑的线路，” 该研究的主要作者，阿德莱德大学医学院的ARC研究员马克·哈钦森博士说。
阿德莱德大学医学院。
“中枢神经系统和免疫系统都在成瘾的形成过程中起着重要作用，但我们的研究
表明我们只需要阻止大脑中的免疫反应，就可以预防对阿片类药物的渴望。”
该团队的研究工作集中在被称为 Toll 样受体 4 (TLR4) 的免疫受体上。
“阿片类药物，如吗啡和海洛因，以类似于正常免疫反应的方式与 TLR4 结合，以应对
细菌。问题是 TLR4 随后充当成瘾的放大器，” 哈钦森博士说。
“药物 (+)-纳洛酮自动关闭成瘾。它关闭了服用阿片类药物的需求，它切断了
与成瘾相关的行为，并且大脑中的神经化学物质发生变化——多巴胺，它是
提供药物“奖励”感的重要化学物质，不再产生。”
科罗拉多大学博尔德分校神经科学中心的资深作者琳达·沃特金斯教授说，
：“这项工作从根本上改变了我们对阿片类药物、奖励和成瘾的理解。我们已经
怀疑多年，TLR4 可能是阻止阿片类药物成瘾的关键，但现在我们有了证据。
“我们用来阻止成瘾的药物 (+)-纳洛酮，是一种非阿片类镜像药物，由
肯纳·赖斯博士在 1970 年代创造。我们相信这将被证明是非常有用的，作为一种与吗啡共同配制的药物，
这样需要缓解剧烈疼痛的患者就不会成瘾，但仍然可以获得疼痛缓解。这有
潜力引领患者和姑息治疗的重大进展，” 沃特金斯教授说。
研究人员表示，临床试验可能在未来 18 个月内进行。
这项研究由美国国家药物滥用研究所 (NIDA) 和澳大利亚
研究委员会 (ARC) 资助。
这篇论文有很多很棒的地方，并且在药物作用的新机制方面，未来有很多潜力，尤其是在疼痛缓解领域（遗憾的是，这在新闻稿中被轻描淡写了）。但还没有人治愈成瘾。
至少可以说，这篇新闻稿简直是含糊不清。“避开线路？” 这到底是什么意思？！无论你在大脑中做什么，我向你保证，都不可能“避开线路”。
但这篇论文是一篇好论文。而且它并不那么复杂！所以我将带您了解它，我们将讨论其意义。然后我们将能够看到什么已被治愈，什么被夸大，以及可能性在哪里。
哈钦森等人。《阿片类药物激活 Toll 样受体 4 有助于药物强化》，《神经科学杂志》，2012 年。
（这不是他们研究的药物 (+)-纳洛酮。相反，它是瑞芬太尼，他们阻止其作用的药物之一，但该药物在这里与参与 Toll 样受体 4 的 MD2 受体复合物结合）
让我们从简要描述阿片类药物的工作原理开始。阿片类药物，包括吗啡、海洛因和羟考酮等药物，是通过您（恰如其名）的内源性阿片系统受体起作用的药物。当激活时，该系统的受体（最著名的是 μ-阿片受体）会减轻疼痛。这些受体的激活还会间接增加大脑奖励相关区域的 多巴胺，从而导致与阿片类药物使用相关的快感（阿片受体也位于身体的其他区域，因此会产生副作用，包括胃肠道中的一些有趣的副作用）。因此，阿片类药物是高度成瘾的药物，会产生持久且难以治疗的成瘾。治疗方法包括纳洛酮（阿片受体的反向激动剂，可以逆转过量服用）和美沙酮等药物，美沙酮是一种长效且缓慢起作用的药物，可以替代吗啡和海洛因，使人在不兴奋的情况下也能正常工作。
但是。阿片类药物也是目前最有效的止痛药。确实没有其他药物可以与之相比。因此，科学家们一直在寻找方法来开发新的阿片类药物，这些药物可以缓解疼痛，但没有成瘾的副作用。当然，我们一直在寻找治疗成瘾的新药。
这个科学家团队特别关注 (+)-纳洛酮。如果这个名字听起来很熟悉，那是因为 (+)-纳洛酮是纳洛酮的合成镜像异构体。纳洛酮 (Narcan) 是一种阿片类药物反向激动剂，可以对抗阿片类药物过量。(+)-纳洛酮是它的异构体，因此可以阻断阿片受体。这对阿片类药物的药物成瘾相关影响有一些很好的效果。
上面您看到的是一种称为条件性位置偏好的范例。这被认为可以评估动物的药物奖励。例如，您将一只大鼠放入一个箱子中。箱子两侧有两个隔间。首先，您将他放入一个隔间，在您将他放入之前，您给他注射吗啡。真棒。然后，您将他放入另一个隔间，先给他注射盐水。如果您重复这些配对几天，动物就会学会将一个隔间与药物联系起来。然后在不给药的情况下将他放入，看看他更喜欢哪一侧。如果您正在测试的药物是，例如，吗啡并且具有高度奖励性，他将更喜欢与吗啡配对的一侧。如果不是，他将不表现出偏好，或者如果您正在测试的药物是厌恶性的，甚至更喜欢与盐水配对的一侧。
因此，上面的图表显示了顶部（黑条）的吗啡条件性位置偏好，与盐水（透明条）相比。然后他们将吗啡与他们的 (+)-纳洛酮共同给药。您可以看到，与 (+)-纳洛酮共同给药阻止了对吗啡的位置偏好，从而阻止了该测试中吗啡的奖励效果。
而且不仅仅是吗啡。您在这里看到的是药物自我给药。您将一只带有静脉导管的大鼠放入带有杠杆的箱子中。当它按下杠杆时，它会接受一剂药物，在本例中是速效瑞芬太尼，静脉注射。正如您可以想象的那样，这种感觉非常好，大鼠很快就会快速按下（正如您从清晰的圆圈和正方形中看到的那样）。但是，当大鼠在自我给药会话之前立即获得 (+)-纳洛酮时，它们无法自我给药。因此，看起来 (+)-纳洛酮阻止了自我给药，或者说是药物的奖励和强化效果。
他们还研究了伏隔核中的多巴胺水平，伏隔核是与药物成瘾特性相关的区域。通常，阿片类药物会增加该区域的多巴胺释放，但在这种情况下，将 (+)-纳洛酮与吗啡一起给予会阻止多巴胺的增加。
这是一些非常有趣的东西。但这实际上并不意味着他们“阻止了成瘾”。他们阻止了药物的效果，但这些大鼠不是成瘾者，他们没有研究诸如药物寻求行为的恢复或其他措施。(+)-纳洛酮显然阻止了药物的奖励和强化效果，但阻止只经历过几天的大鼠的效果与阻止长期成瘾者的效果之间存在很大差异。奖励相关系统在长期接触吗啡或海洛因等药物后会发生非常剧烈的变化，请记住，这尚未在人体上进行测试。没有人尝试过它并永远摆脱海洛因。我绝对认为他们应该测试它，但它尚未“阻止成瘾”。有很多其他药物可以“阻止”药物自我给药和可卡因以及吗啡等药物的条件性位置偏好。但它们尚未成功转化为患者。
但这仅仅是开始。这项研究还有很多内容，而这才是所有真正有趣的机制开始的地方。让我们开始吧。
现在我们从阿片类药物转向进入您身体的药物与您的免疫系统之间的相互作用。近来，免疫系统已开始在神经科学领域受到更多关注，从抑郁症到成瘾。这些作者对 Toll 样受体 4 感兴趣。Toll 样受体是响应身体外来物质的受体。Toll 样受体 4 特定于中枢神经系统，在那里它起着非常重要的作用。感冒是一回事，但在您的中枢神经系统中感染细菌或其他外来物质则是另一回事。因此，我们有像 Toll 样受体 4 这样的受体，它们识别中枢神经系统中的外来物质，包括药物。然后，它们可以使用称为 MyD88 依赖性途径的途径引发炎症反应。
事实证明，激活 Toll 样受体 4 及其途径的药物类别之一是阿片类药物。相反，(+)-纳洛酮阻断 Toll 样受体 4。但问题是，这有什么作用？
为了检验这一点，该研究的作者使用了 Toll 样受体 4 或 MyD88 敲除的小鼠。
上面您看到的是另一个条件性位置偏好实验，这次使用羟考酮（我不知道为什么他们在所有实验之间切换阿片类药物，使用同一种会更一致，但可能，考虑到合作者的数量，这些实验是在不同的时间和地点进行的）。您可以看到，羟考酮在正常小鼠中产生位置偏好，但在 Toll 样受体 4 和 MyD88 敲除小鼠（右侧两组柱状图）中，没有位置偏好。因此，看起来这种免疫相关受体的激活可能是阿片类药物位置偏好所必需的，这非常剧烈。这表明 Toll 样受体 4 本身可能是一个很好的靶点，可以帮助解决药物成瘾问题，而无需针对阿片系统，尽管还需要进行更多研究才能确定这一点。但这是一个非常有趣的新机制，非常值得追求。
但是，我们忘记了另一件事：疼痛缓解。毕竟，如果 (+)-纳洛酮阻止了阿片类药物的奖励效果……它可能对疼痛没有帮助，对吗？
错了！(+)-纳洛酮不仅不阻碍疼痛缓解，而且似乎甚至增强了这种效果。上面您看到的是小鼠的疼痛测试，尾巴从热板上缩回的潜伏期。您将小鼠的尾巴放在热的地方，看看小鼠需要多长时间才能将尾巴移开。当您添加像瑞芬太尼这样的止痛药时，小鼠需要更长的时间才能将尾巴移开，因为它感觉不到疼痛。在这种情况下，(+)-纳洛酮实际上增加了瑞芬太尼的镇痛（止痛）效果！
机制是什么？
该机制似乎是 Toll 样受体 4。当他们对正常小鼠和 Toll 样受体 4 敲除小鼠中的羟考酮进行效力测定时，他们发现 Toll 样受体 4 敲除小鼠对羟考酮更敏感。
因此，Toll 样受体 4 不仅可能对阿片类药物的奖励特性产生影响，阻断 Toll 样受体 4（例如，使用 (+)-纳洛酮）可能有助于增强疼痛缓解。
这是一项很好的研究，成瘾相关发现和疼痛的意义都存在，但我实际上认为新闻稿在这里采取了错误的方式。(+)-纳洛酮尚未治愈成瘾。但它可以在疼痛方面发挥巨大作用。因为它本身似乎没有成瘾性（它不产生位置偏好，但我希望确保它不是自我给药的，尽管我认为它不会），但它可以增强阿片类药物的疼痛缓解作用，因此可以将其作为与传统阿片类止痛药的组合药物给予。这意味着我们可以使用比目前剂量低得多的阿片类药物，并使用 (+)-纳洛酮来弥补差额，希望减少人们对止痛药成瘾的可能性。
这太棒了。近期在疼痛药理学方面几乎没有突破，而像这样的药物具有很大的潜力。
Toll 样受体 4 的加入是一个很好的新机制，很高兴看到新的免疫焦点结出有趣的成果。我很乐意看到针对该受体的药物得到测试，看看它们本身可能会有什么作用。
我的问题是，为什么新闻稿的重点是药物成瘾？虽然药物成瘾的角度很有趣，但疼痛的角度似乎具有更直接的治疗用途。我想海洛因总是比疼痛更性感。但请记住：这篇论文真的很有趣。这里有很多好东西，一些新机制和新的治疗角度。但我们尚未“阻止成瘾”。
M. R. Hutchinson,1,4* A. L. Northcutt,1* T. Hiranita,7 X. Wang,1,3 S. S. Lewis,1 J. Thomas,5 K. van Steeg,4,6 T. A. Kopajtic,7 L. C. Loram,1 C. Sfregola,1 E. Galer,1 N. E. Miles,1 S. T. Bland,8 J. Amat,1 R. R. Rozeske,1 T. Maslanik,2 T. R. Chapman,1 K. A. (2012)。《阿片类药物激活 Toll 样受体 4 有助于药物强化》，《神经科学杂志》，32 (33)