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我们本月提前一点邀请了科学好奇客座作家，以确保他得到一些曝光率并避开节日高峰！请欢迎Satchal Erramilli！！
1912年夏天，一位年轻人和他的父亲正热火朝天地解读一位德国物理学家的研究成果。这位物理学家，未来的诺贝尔奖得主马克斯·冯·劳厄，最近观察到X射线照射到晶体时的行为，并正努力描述由此产生的X射线波的干涉现象。尽管他未能找到解决方案，但这项发现很快催生了科学界最重要的技术之一，并且正值一个激动人心的时代。19世纪和20世纪初标志着科学界异常活跃和竞争激烈的时代；在此之前，人们认为许多科学理论，尤其是在物理科学领域，已经得到了最终的解决。然而，在1900年代初期，许多杰出的研究人员取得了惊人的突破，表明我们仅仅触及了科学知识的表面。正是在这种蓬勃发展的环境中，年轻的威廉·劳伦斯·布拉格，当时是一名正在放暑假的研究生，和他的父亲，数学家兼物理学家威廉·亨利·布拉格，争先恐后地理解冯·劳厄的一系列观察结果。
年轻的布拉格回到剑桥大学攻读数学研究生时，取得了突破，他的博士生导师，诺贝尔奖得主J.J.汤姆逊于1912年11月11日在剑桥哲学学会上展示了他的研究成果。布拉格推断出了冯·劳厄一直困扰的问题：X射线衍射图谱上的各个点如何与散射它们的晶体的原子结构相关联。布拉格的公式，现在被称为布拉格定律，成功地确定了这些位置。这实际上意味着，通过结晶分子并将晶体暴露于X射线，可以确定单个分子的结构。这一结果是科学史上一个开创性的时刻，标志着X射线晶体学诞生，它至今仍是确定分子结构最精确的技术。冯·劳厄因发现晶体的X射线衍射而获得了1914年诺贝尔物理学奖，而W.H.和W.L.布拉格则因该公式获得了1915年诺贝尔物理学奖。自那时以来，已经通过X射线晶体学确定了成千上万的分子结构，这对物理学、化学和生物学产生了重要影响。百年纪念为我们提供了一个回顾布拉格以及随后众多伟大研究人员的机会。
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首先，什么是晶体学？X射线是如何发挥作用的？在威廉·伦琴在19世纪后期发现X射线后，许多科学家致力于更好地理解X射线的行为。其中就有冯·劳厄，他观察到X射线被盐晶体和钻石衍射。如果您从未观察过衍射，它是一种辐射被重复阵列散射的现象。您可以在家中使用基本的激光笔和剃须刀尝试一下；将激光笔指向空白墙壁会产生一种图案，这种图案是可见光被刀片边缘衍射产生的。然后，将第二个刀片与第一个刀片的边缘对齐，使边缘形成狭窄的缝隙，然后将激光照射穿过它。这两个边缘形成光栅，导致可见光衍射。关键在于缝隙；只要它与辐射的波长大小相似，它就会成功地衍射光。
在晶体中，原子之间的键充当微小的光栅。冯·劳厄观察到，波长与分子键大小相似的X射线可以被原子散射，并且产生的图案反映了晶体中原子的排列方式。这种图案是如何产生的呢？在某种程度上，衍射可以被认为是X射线（由光子组成）被分子中的原子散射，很像台球比赛中球的偏转。然而，X射线像所有类型的辐射一样，既表现出粒子性又表现出波动性。在这种情况下，衍射可以被认为是辐射绕物质的弯曲。如果您曾经观察过海水流入港口，您会看到波浪在穿过港口的狭窄入口时发生衍射或扩散。
此外，由于晶体中原子的三维排列，衍射的X射线在到达记录图案的X射线探测器的途中会传播不同的距离。所有波的一个特性是干涉：波可以相长干涉（强度增加）或相消干涉（强度减小）。根据晶体内原子的位置，X射线在到达探测器时会相互干涉，程度各不相同，从而产生具有不同强度点的图案。布拉格制定了一种推断晶体内原子位置的方法，从而产生了可以从晶体中确定分子结构的想法。
但是为什么需要晶体呢？为什么单个分子不能衍射X射线呢？晶体本质上是特定分子的重复单元，它显着放大了衍射图谱的信号。根据当前X射线技术的局限性，单个分子不足以从其衍射图谱中产生足够强大的信号。
X射线晶体学极大地提高了我们对物理学、化学和有机化学的认识，但它对生物学的影响是巨大的。在最基本的层面上，生物学是许多微小分子参与者的相互作用，即使是最强大的光学显微镜也无法看到它们。例如，蛋白质是细胞的“主力军”，是执行几乎所有可想象的重要生物过程的微小机器。X射线晶体学提供了一种确定这些“不可见”分子外观的方法，并有助于回答有关它们在细胞中的作用以及如何执行这些作用的一些基本问题。
到1940年代后期，现已获得诺贝尔奖的W.L.布拉格已经在剑桥大学卡文迪什实验室站稳脚跟，在研究了盐晶体和钻石之后，他对生物大分子产生了兴趣。在1950年代初期，他的一位前学生在卡文迪什建立了自己的实验室，并将很快永远改变分子生物学研究的面貌。这位前述学生马克斯·佩鲁茨已经研究出如何生产用于X射线衍射研究的蛋白质晶体。完成博士学位后，佩鲁茨留在剑桥大学，他和他的学生在那里研究出如何使用晶体确定更复杂的蛋白质结构。许多无机化合物和小有机化合物包含数十或数百个原子；蛋白质可能包含数万或数十万个原子。因此，来自蛋白质晶体的数据需要特殊处理才能确定结构。开发出这种方法后，佩鲁茨及其同事于1959年确定了第一个蛋白质结构——血红蛋白的结构。佩鲁茨因其努力而分享了1962年诺贝尔化学奖。
到1960年代中期，迈克尔·罗斯曼和大卫·布洛，他们都是佩鲁茨诺贝尔奖获奖工作的贡献者，正在开创现代晶体学版本，开发计算机程序，实现蛋白质晶体学数据的自动化处理。这大大加快了蛋白质结构的确定速度，并且与X射线和计算科学的技术进步相结合，使得该过程接近常规化。佩鲁茨及其同事在发布数据处理方法后，花了六年多的时间才确定了血红蛋白的结构。到1970年代中期，大约确定了十几个蛋白质结构。如今，每年确定数千个蛋白质结构，并且蛋白质数据库中已存入近七万个。
蛋白质结构测定只是X射线晶体学对生物学影响的一部分。尽管我们现在理所当然地认为DNA在遗传信息传递中发挥作用，但在20世纪中期之前，这种信息如何以分子形式存储在很大程度上是未知的。DNA是存储遗传信息的方式，直到1940年代才开始被广泛接受。故事的这一部分将我们带回卡文迪什实验室（布拉格和佩鲁茨的所在地），弗朗西斯·克里克和詹姆斯·沃森在那里担任研究员。尽管两人最初都没有研究DNA的结构，但他们都对此着迷，花费大量时间辩论它的样子。与此同时，剑桥的另一位研究员罗莎琳德·富兰克林，收集了DNA纤维的X射线衍射数据，使用了晶体学的技术分支（虽然DNA纤维不是晶体，但它们形成了核酸的规则重复阵列，因此可以衍射X射线）。在获得W.L.布拉格和马克斯·佩鲁茨的许可，但未获得富兰克林的许可的情况下，弗朗西斯和克里克研究了她的衍射数据，并在她之前正确地解决了结构问题。1953年，他们在具有里程碑意义的《自然》杂志论文中发表了DNA双螺旋结构，并于1962年获得了诺贝尔奖。尽管富兰克林收集了沃森和克里克用于其结果的数据，但她从未在其随后的出版物中获得共同署名权，并且在她于1958年因卵巢癌去世后，无法成为诺贝尔奖的一部分。这场争议玷污了原本是科学史上一个里程碑式的成果，这个成果基本上催生了分子生物学领域。
晶体学对生物学的贡献不仅限于DNA和蛋白质。在1960年代和70年代，同样在剑桥大学的休·赫胥黎使用X射线衍射来理解肌肉收缩的基础。肌肉本质上是由蛋白质肌球蛋白和肌动蛋白（也分别称为粗丝和细丝）组成的丝状物，捆绑成重复阵列（因此可以衍射），其中肌球蛋白纤维可以与肌动蛋白形成数千个横桥，以帮助缩短纤维，促进肌肉纤维收缩。
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X射线衍射研究可以观察到分离的肌肉纤维在收缩过程中的结构变化，从而为理解这一过程提供了巨大的见解。从1970年代后期开始，一直到本十年，人们对核糖体进行了大量研究——核糖体是细胞的动力源，负责从细胞的遗传物质中获取信息并将其解释为产生蛋白质。结晶和解析核糖体的结构花费了多年时间，但结果提供了对核糖体如何发挥作用以及抗生素如何与其相互作用的见解（由于细菌和真核生物核糖体不同，因此可以使用杀菌剂（如红霉素和链霉素）特异性地靶向它们）。这项工作的成功完成促成了2009年诺贝尔化学奖授予该领域的三个标志性研究人员：托马斯·施泰茨、文卡特拉曼·拉马克里希南和阿达·约纳特。
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事实上，自20世纪初冯·劳厄发现以来，已有二十多个奖项授予与晶体学相关的工作。仅在2000年代，物理学或化学领域的24个奖项中，就有6个授予了晶体学家，包括最近授予罗伯特·莱夫科维茨和布莱恩·科比尔卡的奖项，以表彰他们在G蛋白偶联受体（GPCR）结构方面的工作。GPCR是细胞中最重要的分子之一；GPCR位于细胞及其外部环境的界面，参与人类对几乎所有相关刺激的感知，包括光、触觉和味觉。莱夫科维茨、科比尔卡和许多其他人的工作为GPCRs如何发挥作用提供了重要的见解，而许多见解都可以追溯到晶体学研究结果。
可悲的是，X射线晶体学历史上下一个伟大的里程碑最终可能会成为它的讣告。世界各地正在开展工作，以产生足够强大的X射线，从而成功地从单个分子中衍射并获得足够强大的信号来确定结构。例如，最近在斯坦福大学的X射线自由电子激光器上开始了开创性工作，这是一个2英里长的光源，产生的强大光束使其超越了前代产品数倍。11月29日，一篇期待已久的论文在《科学》杂志上发表，研究人员在其中描述了使用这种X射线源确定的第一个新颖结构，利用的晶体比通常衍射研究所需的晶体小几倍。随着技术的进步，这可能为单分子衍射奠定基础。无论事物如何发展，我们都不要忘记布拉格的发现，以及此后一百年来的无数贡献，这些贡献使我们最终能够“看到”分子，并永远改变了我们对生命的看法。
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参考文献
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关于生物学方面：Satchal Erramilli是普渡大学Cynthia Stauffacher实验室的博士生，他在那里研究膜蛋白的生物物理学，主要是因为它听起来很酷。他绝对心满意足。您可以关注他的推特@erudeite 或在 satchal.blogspot.com 阅读更多他的作品。