本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
欢迎本月 Scicurious 客座撰稿人：Emily Burns！
很多人都会为自己设定目标——比如在 30 岁之前要完成的事情。也许是找到你的理想工作，遇见你一生的挚爱，或者环游世界！对于囊性纤维化患者来说，活到 30 岁生日就是目标。即使在医学和技术取得了所有进步的情况下，囊性纤维化患者的平均预期寿命也只有 33 岁。囊性纤维化是一种遗传性疾病，主要影响肺部，但也影响胰腺、肝脏和肠道。我们需要的体液——比如肺部和肠道中的粘液——比正常情况浓稠得多，这使得呼吸和消化食物极其困难。仅仅为了进行日常生活，就需要持续的物理治疗、呼吸练习、饮食补充剂和抗生素。而所有这些痛苦都是由我们 DNA 中的一个微小变化引起的，这个变化会扰乱单个蛋白质折叠成正确形状的方式。这也被称为蛋白质错误折叠疾病。
蛋白质是如何产生的？
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人体内有超过 200 万种蛋白质，它们执行各自的任务，以维持我们的呼吸、思考——使我们能够生存。但它们的生产并非易事。这是一个极其复杂和专门的过程，在我们体内不断进行。如果出现问题，我们的健康会受到严重影响，囊性纤维化就是一个典型的例子。要理解蛋白质，你需要了解 DNA。想象一下，你有一本巨大的说明书，说明书中的每一段都解释了如何制造不同的工具。我们阅读段落，制造工具，然后工具完成它的工作。我们的 DNA 就是那本说明书，而我们的每一个基因都是其中的一段。基因被读取，工具——我们体内的蛋白质——被制造出来，然后这种蛋白质继续完成它的工作。
DNA 存在于每个细胞的细胞核内。根据细胞核从自身细胞和周围细胞接收到的信号，它会读取 DNA 的某些部分，并将这些基因发送到细胞中。但它不能以 DNA 的形式发送出去；它必须首先将其转化为信使 RNA (mRNA)。这个过程称为转录，涉及一种称为RNA 聚合酶的酶，它位于 DNA 上并将代码复制到 mRNA 中。虽然 DNA 由 4 种分子组成，称为碱基 A、T、G 和 C；但 mRNA 由碱基 A、U、G 和 C 组成。一旦 mRNA 被制造出来，核糖体将该代码复制到氨基酸中。氨基酸是蛋白质的组成部分。有20 种主要氨基酸，它们可以以不同的序列串联在一起以产生蛋白质。每 3 个碱基组成一个不同氨基酸的代码——例如，CUA 代表亮氨酸。还有起始 (AUG) 和终止（例如 UAG）的碱基组合，告诉核糖体何时完成 mRNA 并继续其氨基酸链。AUG 代表甲硫氨酸——它将始终位于新蛋白质的开头。整个过程称为翻译。在某种程度上，这一切都回到了说明书的比喻：转录是 RNA 聚合酶将段落转录成可以携带出细胞的形式的过程；而翻译是核糖体将遗传密码翻译成实际工具的过程——从遗传信息到实用的蛋白质。那是两次复制：从 DNA 到 mRNA，再从 mRNA 到氨基酸。这有很多出错的机会！虽然人体有机制来防止任何错误发生，但没有什么是完美的。
它们是如何以及为何折叠的？
我们现在有了这个漂浮着的氨基酸链，称为多肽。就目前而言，它不能做太多事情。因此，多肽被运送到内质网 (ER)：细胞的工厂，所有神奇的事情都在这里发生。在这个工厂里，有一整套蛋白质称为伴侣蛋白，它们帮助多肽折叠成正确的结构。除非这 200 万种蛋白质能够以某种方式相互作用，从而使信号能够传递下去，否则它们将毫无用处。这些信号告诉细胞何时复制、死亡或分化成另一种类型的细胞——以及数百万其他事情！蛋白质的结构允许其他蛋白质与之结合，以便它们能够相互识别并且信号能够传递。因此，如果没有那个形状，它们可能就像漂浮着的斑点一样。
CFTR 蛋白的一部分（NBD1 结构域），由 Lewis HA 等人于 2004 年在 Embo J. 23: 282-293 中解析 (来源)
有时，如果 DNA 中存在突变，则会将错误的氨基酸链组装在一起。这对几个原因来说都是一个问题：它会改变蛋白质功能；形状（以便其他蛋白质不再能与之结合）；或者它会导致蛋白质开始粘在一起成团，堵塞细胞。由于这些原因，内质网在允许蛋白质离开之前会非常严格地检查蛋白质，并且通过查看它是否可以折叠成正确的结构来进行检查。氨基酸序列的变化会扰乱这种折叠能力。这些变化可以通过几种方式发生。你的 DNA 可能会受到紫外线（阳光）和辐射等环境因素的损害，这就是为什么远离日光浴床如此重要！这种损害会扰乱 DNA 序列，因此当它被复制出来时，氨基酸序列也会出错。此外，正在进行的两次复制（转录和翻译）引入了很多出错的空间。虽然大多数这些错误在 RNA 聚合酶的校对过程中得到纠正，但偶尔会翻译出错误的氨基酸序列。错误也发生在DNA 复制过程中：每次细胞分裂成新细胞时都会发生的过程。整个 DNA 序列被一种称为 DNA 聚合酶（不要与它的伙伴 RNA 聚合酶混淆，我们到目前为止一直在谈论的那个）的酶复制出来供新细胞使用；据认为，每次细胞分裂时会产生大约 120,000 个错误！同样，虽然大多数错误通过校对得到纠正，但仍有一些错误可能会漏网。
当出现问题时会发生什么？
任何无法及时折叠成正确结构的蛋白质都会被送到蛋白酶体，即细胞垃圾桶，在那里它们被咬成碎片。这种质量控制过程非常重要，因为我们不希望不正常工作的蛋白质流出。对于囊性纤维化，有问题的蛋白质是囊性纤维化跨膜电导调节器 (CFTR)，迄今为止最常见的突变是 ?F508。这意味着 CFTR 序列中的第 508 个氨基酸被删除。这个非常微小的变化导致蛋白质在内质网内花费很长时间才能折叠，最终在蛋白酶体中消亡。
虽然突变会导致许多问题，但我将重点关注那些导致蛋白质无法达到其正确的最终结构（如囊性纤维化中所见），或聚集在一起形成聚集体（阿尔茨海默病就是这种情况）的突变。
与 CFTR 中的 ?F508 类似，有些突变会导致蛋白质以较慢的速度折叠。如果给予时间，蛋白质最终会达到正确的结构并被允许继续前进。但是，由于内质网非常严格，蛋白质会被丢弃并降解。错误折叠不仅影响有多少蛋白质到达细胞表面；它还会使内质网处于非常糟糕的状态。在我们的身体中，200 万种蛋白质中的每一种都需要大量制造，这使得内质网成为一个非常繁忙的地方。如果一种蛋白质花费的时间过长，内质网可能会变得危险地堵塞和紧张，从而导致未折叠蛋白反应 (UPR)。UPR 由 3 种主要蛋白质监管：Ire1、PERK 和 ATF6。这 3 种蛋白质的责任是告诉细胞核停止发送任何用于翻译的 DNA，除了那些编码 ER 伴侣蛋白的 DNA，它们可以帮助清理内质网内部的混乱。这给了内质网更多的喘息空间。如果它不起作用并且内质网压力无法缓解，UPR 会告诉细胞启动细胞凋亡：细胞自杀。这种内质网压力导致疾病的想法是 II 型糖尿病和某些神经退行性疾病（如佩利措伊斯-梅尔策巴赫病）的基础。
虽然阿尔茨海默病和帕金森病的主要病因仍然未知，但其中一种理论认为细胞和内质网压力导致了我们看到的细胞死亡。它们被称为淀粉样蛋白疾病，因为它们是由淀粉样蛋白在细胞中积累引起的。我们通常认为淀粉样蛋白与阿尔茨海默病有关，因此您可能会认为它们是一种特殊的蛋白质，但事实并非如此。相反，淀粉样蛋白是蛋白质不良分子：任何可以形成β 折叠的蛋白质都可以变成淀粉样蛋白。当突变蛋白质错误折叠时，氨基酸的侧链（决定特定折叠的侧链）不再那么重要：多肽的主链现在导致这些淀粉样蛋白纤维粘在一起。这些淀粉样蛋白纤维的形成与原始折叠蛋白质结构无关（这意味着它们为每种蛋白质形成相同的纤维状形状），并且可以穿透细胞，导致细胞压力和死亡。
用绿色染色的淀粉样蛋白纤维。来源：Zerd/Flickr
当前研究
由于如此多的疾病是由蛋白质错误折叠引起的，世界各地的科学家都在努力构建更清晰的图景，了解正在发生的事情。我们知道的越多，我们就越有可能预防蛋白质错误折叠，并为囊性纤维化等疾病提出更好的治疗方法。最近，来自大学和制药行业的科学家齐聚牛津罕见疾病研讨会，专门讨论蛋白质错误折叠和聚集。
研讨会上似乎流传的主要信息之一是，由错误折叠蛋白质引起的神经退行性疾病需要在主要症状出现之前进行靶向治疗。虽然有可能拯救那些受到轻微影响的神经元，但我们需要尽早治疗它们。给病情已经恶化的患者服用预防蛋白质聚集的药物是没有意义的；就像我们不会给晚期心脏病患者服用他汀类药物一样。
另一个有趣的观点来自 David Ron 教授，他对我们是否需要了解所有细节与我们是否需要治疗疾病提出了质疑。由 β 细胞因内质网压力过大而死亡引起的 II 型糖尿病，是由胰岛素过度产生引起的。虽然我们知道这么多，但科学家们还有很多问题不知道答案：为什么内质网压力会影响 β 细胞而不是产生胰高血糖素的细胞？胰岛素比其他蛋白质更难制造吗？α 细胞对内质网压力更耐受吗？β 细胞更难再生吗？或者这重要吗？我们是否应该只关注我们所知道的：降低蛋白质水平，减轻内质网压力并预防细胞死亡？还是更重要的是关注机制？
当然重要。至少在我看来，“科学”是我们为渴望了解我们周围的世界和我们自己而贴上的标签。但是，由于有如此多的问题需要解答，因此同时推进治疗开发非常重要。幸运的是，这似乎是普遍共识，这就是为什么我们刚刚开始囊性纤维化的III 期药物组合试验。
随着学术界和制药公司在研究和治疗方面携手并进，我希望我们能够远远超越 30 岁生日。
参考文献
Reynolds J, Boyaka PN, Bellis SL, Cormet-Boyaka E (2008). 低温诱导成熟和未成熟 CFTR 递送至质膜。生物化学和生物物理研究通讯，366(4), 1025-1029。doi.org/10.1016/j.bbrc.2007.12.065
Hetz C (2012). 未折叠蛋白反应：在内质网压力及其他情况下控制细胞命运决定。自然评论分子细胞生物学，13, 89-102。doi:10.1038/nrm3270
Salminen A, Kauppinen A, Suuronen T, Kaarniranta K, Ojala J (2009). 阿尔茨海默病中的内质网压力：炎症和阿尔茨海默病理学的新型神经元触发因素。神经炎症杂志，6(41)。doi:10.1186/1742-2094-6-41
Lindholm D, Wootz H, Korhonen L (2006). 内质网压力和神经退行性疾病。细胞死亡与分化，13, 385-392。doi:10.1038/sj.cdd.4401778
Rubenstein RC, Egan ME, Zeitlin PL (1997). 用 4-苯基丁酸钠体外药理学恢复囊性纤维化上皮细胞中 CFTR 介导的氯离子转运。美国临床研究学会杂志，100(10), 2457-2465。
Zhang Y, Nijbroek G, Sullivan ML, McCracken AA, Watkins SC, Michaelis S, Brodsky JL (2001). Hsp70 分子伴侣蛋白促进酵母中囊性纤维化跨膜电导调节器的内质网相关蛋白降解。分子生物学杂志，12(5), 1303-1314。
Harding HP, Ron D (2002). 内质网压力与糖尿病的发展：综述。糖尿病，51(S3), S455-461。
Nishikawa S, Brodsky JL, Nakatsukasa K (2005). 分子伴侣蛋白在内质网 (ER) 质量控制和内质网相关降解 (ERAD) 中的作用。《生物化学杂志》，137(5), 551-555。Doi:10.1093/jb/mvi068
Emily 是伦敦研究所 Neil McDonald 教授实验室的博士生，研究受体酪氨酸激酶的结构和折叠途径。她在曼彻斯特大学完成了本科学习，并在德国 Boehringer Ingelheim 的结构生物学部门工作了一年。她希望明年毕业，并开始下一个科学冒险。