本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
欢迎本月的科学好奇客座撰稿人，吉尔·罗根！！
如今，感染 HIV 不再像过去那样是死刑判决。自发现以来的 30 年内的研究已促成抗病毒药物的开发，使感染该病毒的人能够过上长久而健康的生活。但这只有在你获得治疗的情况下才能实现。在撒哈拉以南非洲地区，HIV 感染最为普遍，治疗费用昂贵、难以服用和/或不可获得。如果没有适当的药物治疗，一半的 HIV 感染者最终会发展成艾滋病并发症并死于此 (1)。迄今为止，艾滋病估计已导致超过 2500 万人死亡，被认为是记录历史上最具破坏性的流行病之一 (2)。
HIV 主要通过与体液的直接接触在人与人之间传播 (3)。一旦进入宿主体内，它就会以免疫系统的 T 细胞为目标，感染它们并将其用作病毒制造工厂，制造大量自身的副本 (4)。新制造的病毒然后离开 T 细胞，并继续感染和破坏其他健康的 T 细胞，因为它们在体内不断繁殖。被病毒入侵的 T 细胞无法再有效地抵抗感染。病毒可能需要数年时间才能破坏足够的 T 细胞，导致该人患病并发展成艾滋病。尽管 HIV 阳性的人可能感觉良好，但病毒正在悄无声息地自我复制并破坏 T 细胞 (5)。有效的抗病毒药物可以控制病毒复制，但不能完全消除它，因此始终存在携带者传播病毒的风险 (6)。底线是，抗病毒疗法在该领域取得了令人难以置信的成就，但这还不够好。我们需要阻止 HIV 从一开始就在体内建立据点，并开发一种疫苗来结束艾滋病流行 (7)。
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尽管经过多次努力、数十年的研究和临床试验，HIV 疫苗仍未问世。怀疑论者开始怀疑这是否可能。然而，最近发表在《科学》杂志上的一项研究带来了希望，并让我们一窥成功的 HIV 疫苗设计的发展方向 (8)。科学家们有兴趣制造针对该病毒的广谱中和抗体 (bNAbs) (9)。这项技术用于我们今天拥有的大多数疫苗，例如流感和肝炎。您将病毒的包膜或衣壳（称为免疫原）的一部分注入个体。这会“发出警报”并激活您的免疫系统开始制造在您体内循环的抗体。抗体与病毒结合，使其无法与细胞结合，从而抑制（又名中和）感染 (10)。术语“广谱”是指抗体中和多种病毒株的能力，这对于像 HIV 这样快速突变的病毒是必要的，这使得它更难以产生耐药性。疫苗会提前激活免疫系统以产生抗体，因此如果您稍后感染“真正”的病毒，您就已经拥有了为消除它而产生的抗体。
在自然环境中，免疫系统能够产生针对 HIV 的 bNAbs，但这通常是在病毒复制并在宿主体内传播很久之后，并且无法控制它。为了尝试设计疫苗，科学家决定反其道而行之，使用已经分离出的针对 HIV 的 bNAb 来“逆向工程”免疫原，并使用该免疫原来教导免疫系统如何制造正确的抗体。免疫系统保留数百万甚至数十亿种不同的抗体供应，以应对任何外来入侵者。它通过不断创建数百万个新的 B 细胞来实现这一点。抗体来源于 B 细胞。几乎每个 B 细胞——通过随机的基因洗牌——都会产生一种独特的抗体，并将其显示在其表面上 (11)。当像 HIV 这样的病毒进入人体时，病毒的病毒包膜或衣壳会与粘附在种系 B 细胞表面的许多抗体相互作用，直到找到匹配的抗体。这种最初的相互作用很弱，但会向细胞发出信号，表明抗体只需要稍作调整即可使相互作用更强，并更有效地中和病毒。然后，抗体将经历连续几轮突变，从而产生针对原始病毒的“定制”抗体 (12)。因此，为了教导免疫系统制造专门的 HIV 抗体，科学家需要从靶向正确的 B 细胞开始，这种细胞可以制造正确的抗体。
为了确定要靶向哪个 B 细胞，科学家分析了 VRC01 的结构，VRC01 是一种从无症状 HIV 携带者身上分离出来的 bNAb，可以中和 90% 的已知 HIV 毒株 (13)。他们使用计算机建模和体外筛选来生产一种经过修饰的 HIV 免疫原，该免疫原与 VRC01“匹配”，可以结合和刺激种系，并产生更成熟的 B 细胞。接下来，他们生产了一种人工 HIV 病毒，其中包含 60 个紧密排列在一起的其设计的免疫原副本，这是一大堆相同的免疫原一遍又一遍地堆积在一起，并开始进行体外测试。他们发现该颗粒在激活种系 B 细胞方面效果良好，基本上模拟了 HIV 感染。通过激活这些 B 细胞，它们有更高的机会产生 bNAbs 来对抗感染。产生这些 bNAbs 可以启动对 HIV 的有效免疫反应。证明这一点可以证明有效疫苗的基础，在暴露之前引发对 HIV 的免疫反应，并确保如果发生 HIV 感染，它将被中和。
（VRC01，从无症状人类中分离出来的 bNAb。来源）
虽然接下来的步骤需要在动物身上进行测试，但这模仿对 HIV 感染的免疫反应是一项了不起的壮举。此外，这项研究的意义远不止于 HIV 流行病。该技术可以用作对抗其他感染的模型系统，例如疟疾和丙型肝炎病毒。如果我们能够找到利用 bNAbs 的方法，我们不仅可以阻止 HIV 的蔓延，还可以攻击其他快速突变的病毒性疾病。而我们所要做的就是推出我们最好的（种系）B 细胞。
吉尔·罗根 (@jillroughan) 是位于加利福尼亚州拉霍亚的国际艾滋病疫苗倡议组织/斯克里普斯研究所的高级研究员，她在马萨诸塞州波士顿的塔夫茨医学院获得了免疫学博士学位。吉尔喜欢生发中心反应、病毒-宿主相互作用和午间倒立。
参考文献
1. http://aids.gov/hiv-aids-basics/
2. http://www.who.int/hiv
3. https://www.cdc.gov/hiv/resources/qa/transmission.htm
4. Douek 等人，HIV 优先感染 HIV 特异性 CD4+ T 细胞，Nature，2002 年 5 月 2 日；417(6884):95-8。
5. Cooper A 等人。HIV-1 在病毒整合过程中通过依赖 DNA 的蛋白激酶导致 CD4 细胞死亡。Nature DOI:10.1038/nature12274 (2013)。
6. Johnson, WE，病毒持续存在：HIV 的免疫系统逃逸策略，Annu Rev Med. 2002;53:499-518
7. Koff, WC 等人，加速下一代疫苗开发以预防全球疾病，Science，2013 年 5 月 31 日；340(6136)。
8. Jardine, J 等人，针对特定种系 B 细胞受体的合理 HIV 免疫原设计，Science，2013 年 5 月 10 日；340(6133):711-6。
9.Burton, DR 等人，HIV 疫苗发现的蓝图，Cell Host Microbe，2012 年 10 月 18 日；12(4):396-407
10. Walker, LM，多种高效抗体对 HIV 的广泛中和覆盖率，Nature，2011 年 9 月 22 日；477(7365):466-70。
11. Nemazee, D，B 细胞中的受体编辑，Adv Immunol。2000;74:89-126
12. McHeyzer-Williams, M，B 细胞记忆的分子编程，Nat Rev Immunol。2011 年 12 月 9 日；12(1):24-34。doi：10.1038/nri3128
13. Wu, X 等人，包膜的合理设计识别了针对 HIV-1 的广谱中和人类单克隆抗体，Science 2010 年 8 月 13 日：第 329 卷第 5993 期第 856-861 页