本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
今天的帖子是 2010 年 10 月重发的旧帖。我现在实验室里正进行一些重要的工作，需要集中全部精力。请享受这篇旧帖，我之后会回来的！
读者 David 前几天给我发了这篇论文，问我是否可以写一篇关于它的博客。我说好的，也许可以，然后我读到...
...“基因疗法”...
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...哦哦哦哦...
听起来很酷，不是吗？听起来像是未来！我的喷气背包在哪里！！！？？？
但当然，“基因疗法”有点像流行语。很多人都在说，但似乎很多人并不知道它真正意味着什么，以及它可以用来做什么。
但事实证明，它可以用于很多方面！而且可能并没有那么遥远的未来。毕竟，他们正在推销喷气背包。
Alexander 等人。“伏隔核中 p11 基因疗法逆转小鼠的抑郁行为”《科学转化医学》，2010 年。
那么让我们从基因疗法及其定义开始，然后再深入探讨他们为什么在这篇论文中使用了它。基因疗法是基于将基因插入某人的基因组中的想法，无论是在全身还是在特定部位，以改变该细胞或细胞群的基因表达，并使用这项技术来治疗疾病。在这种情况下，我们讨论的是病毒介导的基因表达。这就是我们使用病毒（为了我们自己邪恶的目的 哇-哈-哈-哈！！），取出病毒 DNA 中有害的部分，并将您想要表达的基因加载到病毒中。然后，您将病毒注射到您感兴趣的区域（通常这是非常部位特异性的），病毒将使用其自身的病毒方式，将您感兴趣的基因插入到您感兴趣的区域。该基因将被整合到基因组中，并被您的细胞表达！
就像这样。
这是一种非常有用的技术，现在已广泛应用于许多领域，包括神经科学。您可以插入基因以增加特定蛋白质的表达，或使用基因来降低该蛋白质的表达。因此，它允许您仔细且有选择性地观察特定大脑区域中的特定事物（在神经科学中，无论如何）。
现在我们了解了基因疗法，那么 p11 呢？
p11 是抑郁症领域中一种相对较新的蛋白质（我认为最初的论文最早可以追溯到2006 年），但其影响让每个人都感到兴奋。p11 是一种控制两种血清素受体表达的蛋白质。血清素被认为是像抑郁症这样的情绪障碍的主要参与者之一（虽然选择性血清素再摄取抑制剂可能对许多患者无效，但这并不意味着血清素没有发挥作用，而是它所发挥的作用正在受到辩论），因此 p11 的后果突然变得有趣起来。结果证明，p11 基因敲除小鼠表现出我们称之为抑郁表型的特征，它们在强迫游泳试验和尾部悬吊试验等测试中表现出更多的不动性（过去被称为行为绝望，但现在我们认为这并不准确），这些测试对抗抑郁药的效果很敏感。
但问题是，这些 p11 基因敲除小鼠在所有地方都敲除了 p11。这是很大的变化，而且这些变化也存在于小鼠的整个生命周期中，因此可能会影响许多其他事物。为了真正缩小 p11 的作用以及它在抑郁症中最重要的地方，本文的作者希望使用正常小鼠，并在非常特定的大脑区域改变 p11。
他们选择的两个大脑区域是伏隔核（他们将其缩写为 NAcc，但我讨厌这样，我更喜欢 NAc，因为对我来说 NAcc 意味着 NAc 核，但随便吧）和前扣带皮层。伏隔核是一个位于这里的大脑区域
我经常写关于它的博客，因为它被认为与可卡因等药物的奖励和强化特性有关。但许多人认为它也可能与抑郁症相关的一些问题有关，特别是像快感缺失症这样的问题，这是一种无法感受快乐的能力，因此与奖励等事物密切相关。
另一方面，前扣带皮层位于这里
他们对前扣带皮层感兴趣，是因为一项人类研究发现，抑郁症患者的前扣带皮层中 p11 水平较低。
那么他们发现了什么？让我们从伏隔核开始。
漂亮，是吧？
首先，他们使用病毒将基因插入伏隔核中，从而仅在伏隔核中敲低正常小鼠的 p11。所有漂亮的闪光图片都是他们证明他们可以做到这一点的证据。我们感兴趣的是底部的三个图表（柱状图），它们都显示了不动性。这些是在尾部悬吊试验和强迫游泳试验中不动性的测量结果。前两个（左边和中间）显示，仅在伏隔核中敲低 p11 的小鼠在这些测试中显示出不动性增加，这表明了促抑郁表型。右边的图表显示了用抗抑郁药丙咪嗪治疗的情况，并显示当 p11 被敲除时，抗抑郁药仍然发挥一些作用。因此，到目前为止，看起来这些小鼠更“抑郁”，但它们仍然对抗抑郁药有反应。
那么接下来的问题是，添加 p11 能否拯救“抑郁”小鼠？为了做到这一点，他们使用了 p11 基因敲除小鼠，这些小鼠一生都敲除了 p11，这次使用了病毒载体来增加伏隔核中的 p11。当他们增加 p11 时，他们逆转了在 p11 基因敲除小鼠中观察到的“抑郁”效应。这些小鼠在强迫游泳试验中表现出更多的游泳，在尾部悬吊试验中表现出更多的挣扎，甚至表现出蔗糖偏好增加（这被认为是快感缺失症的衡量标准）。您可以在这里看到所有这些
对角线柱状图显示了 p11 增加的动物。右侧的柱状图组是 p11 基因敲除小鼠，您可以看到它们显示出更长时间的不动性，直到对角线柱状图中的 p11 增加。
但当然，所有这些东西都是在小鼠身上进行的。这与人类有什么关系呢？
他们研究了来自抑郁症和对照患者的人类死后组织（即死者的组织），并测试了每个伏隔核中的 p11。
看起来不错，是吧？！抑郁症患者的伏隔核中的 p11 减少（这与小鼠中在该区域敲低 p11 是相当的，如第一组图所示）。
他们原本打算研究前扣带回，但这一切都被塞进了补充数据中，因为没有差异（我不得不四处寻找那句话。愚蠢的补充数据！）。但这没关系。
因此，这一切都吻合，而且看起来都很好。Sci 喜欢这篇论文，它做得很好，他们巧妙地特异性地敲低某些东西，特异性地增加它，并观察行为作为结果。做得很好而且很彻底。但问题是：接下来怎么办？p11 控制着两种血清素受体（5-HT1B 和 5-HT4）的表达。这些受体中的哪一种正在经历因缺乏 p11 而导致抑郁表型的变化？是两者都有吗？它们在伏隔核中表达吗？还是 p11 的变化会改变其他地方的血清素受体表达？像海马体这样的其他大脑区域也与抑郁症有关，也与抗抑郁药的作用有关，p11 在那里也发挥作用吗？
一旦我们解决了这个问题，我们打算怎么做呢？要求给每个抑郁症患者的大脑注射病毒载体太过分了。事实上，我们现在还根本做不到这一点，这仍然是一项非常危险的技术（尤其是在大脑中）。有没有可以增加 p11 的药物？那么特定的受体 5-HT1B 和 5-HT4 呢？5-HT1B 和 5-HT4 受体激活药物已被证明在动物抗抑郁药测试中有效，但从未被开发出来。我们应该开发这些药物吗？还是追逐 p11？当然，尽管有一些研究表明抑郁症患者的 p11 较低，但也有一些研究表明p11 在抑郁症中并没有真正改变，毕竟。
啊，科学，总是提出更多的问题！但请密切关注 p11，这种小蛋白质看起来可能具有一些潜力。
Alexander B, Warner-Schmidt J, Eriksson T, Tamminga C, Arango-Llievano M, Ghose S, Vernov M, Stavarche M, Musatov S, Flajolet M, Svenningsson P, Greengard P, & Kaplitt MG (2010)。伏隔核中 p11 基因疗法逆转小鼠的抑郁行为。《科学转化医学》，2 (54) PMID：20962330