本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点
目前大多数的抑郁症治疗方法都针对血清素系统，这是一种在情绪中起作用的化学信使（尽管它也在许多其他方面发挥作用）。市场上大多数针对血清素的抗抑郁药物（如百忧解、西酞普兰和左洛复）的作用机制是通过阻止血清素的再吸收，使其留在神经元之间的空间中，并使其活跃的时间比原本可能的时间长得多。
问题是，这些药物需要很长时间才能起作用。通常需要几周的时间。在这段时间里，患者可能会因为副作用的出现和所需效果的缺失而感到沮丧。患者在首次服用药物时可能处于非常绝望的境地，药物起效前的任何额外时间都会变得更加危险。这些药物可能根本不起作用，导致医生和患者不得不一遍又一遍地经历整个长达数周的过程。
科学家们正在寻找新的抗抑郁机制，并试图开发更有效的药物。但有多种方法可以实现这一目标。你可以寻找一种全新的工作方式，也可以研究如何让当前的药物更快地起作用。
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一个可能有助于抗抑郁药物更快起效的目标是血清素的众多受体之一，即 5-HT1A 受体。受体是位于细胞表面的蛋白质，可以结合化学物质。当它们结合化学物质时，会引起变化，可能是通过打开通道，或者启动信号使神经元更频繁或更少地放电。受体的作用取决于其类型，还取决于它在大脑中的位置和细胞的类型。
5-HT1A 受体就是一个例子。它遍布大脑，有时作为血清素神经元（例如在大脑背侧缝区）上的自身受体，为细胞提供反馈。有时它位于皮层的其他神经元上，在那里它具有不同的作用。但它作为自身受体的作用对于抗抑郁药来说可能很重要。
大多数抗抑郁药会增加大脑中可用的血清素水平。这意味着它更频繁地与受体结合。在背侧缝区，它产生大脑中大量的血清素，5-HT1A 受体的存在是为了提供反馈。当血清素与它们结合时，它们会发出信号，表明血清素足够，缝区就会稍微减少释放。这在正常状态下很好，但在接受抗抑郁药治疗的抑郁症大脑中，它与抗抑郁药作斗争。更多的血清素会留在周围，是的，但释放的也更少，因为 5-HT1A 受体提供反馈。这使得抗抑郁药的效果不如它本来的效果好。从长远来看，5-HT1A 受体由于周围的抗抑郁药造成的所有额外血清素的强烈冲击，会变得不敏感，而缝区血清素细胞将以更正常的速度放电。一旦 5-HT1A 受体不再“对抗”抗抑郁药，这将进一步增加血清素水平。因此，如果您能够人为地立即使 5-HT1A 受体脱敏，理论上它可以帮助抗抑郁药更快地起作用，通过阻止通常的反馈发生，进一步提高血清素的水平。
市场上有一些药物可以作用于 5-HT1A 受体（例如丁螺环酮和维拉唑酮）。但这些药物并非仅作用于 5-HT1A，它们还有许多其他作用。单独作用于 5-HT1A，并且仅在缝区，是否足以产生类似抗抑郁药的效果？很难说。在传统的基因敲除小鼠中，你必须敲除大脑中的所有受体。你无法将其缩小到大脑的某个区域。
但实现目标的方法不止一种。如果您使用小干扰 RNA，您可以限制大脑区域，并找出缝区中的 5-HT1A 将会产生什么作用。
Ferres-Coy 等人。“急性 5-HT1A 自身受体敲除可增强抗抑郁反应和压力条件下的血清素释放”《精神药理学》，2013 年。
本研究的作者想专门研究 5-HT1A 受体在缝区中的作用，看看仅仅敲除缝区 5-HT1A 受体是否会产生抗抑郁效果。为此，他们使用了一种叫做小干扰 RNA 的东西。这些短 RNA 序列可以阻止基因的表达，包括受体蛋白等物质的基因。如果您将它们局部给予小鼠，例如，在针对大脑特定区域的病毒载体中，您可以将干扰的影响限制在小区域，只允许该区域的受体被敲除。
您可以在上图中看到效果。在顶部的两行中，是载体注射和随机 RNA 注射。5-HT1A 受体的表达（以彩色图显示）对于两者看起来相同。但在底行，您可以看到一个空白点（箭头指向它）。这是接受小干扰 RNA 的组。您可以看到，在病毒传播的微小区域（即背侧缝区）中，“发光”现象大大减少，表明 5-HT1A 受体减少。它发生得很快，大约在注射后一天。
但它有什么影响？理论上，如果该区域的 5-HT1A 受体控制血清素释放，那么小鼠不应该对 5-HT1A 药物产生反应。将没有受体可供结合。没有反馈可提供。
它似乎确实是这样工作的。在上方（论文中的图 4A）中，您可以看到正常小鼠（白色圆圈）、接受非特异性 RNA 的小鼠（白色方块）、接受小干扰 RNA 的小鼠（黑色方块）和全身敲除 5-HT1A 受体的小鼠（黑色圆圈）的血清素水平。您可以看到，当对照小鼠接受 5-HT1A 激动剂时，它们的血清素水平会降低，5-HT1A 激动剂会促进反馈，缝区会停止血清素的产生。但在 5-HT1A 敲除和接受小干扰 RNA 的小鼠中，血清素水平保持正常。没有反馈可提供，也没有 5-HT1A 受体可提供反馈。
但这会影响行为吗？为了找出答案，作者研究了焦虑测试和抗抑郁测试。虽然小干扰 RNA 对焦虑测试没有影响，但在抗抑郁测试（包括强迫游泳和尾部悬吊）中，小干扰 RNA 产生了很大的影响。
在上面，您可以看到抗抑郁功效的尾部悬吊测试。您可以看到，全身 5-HT1A 敲除和针对缝区的敲除（使用小干扰 RNA）的静止时间都少于对照组，这表明减少缝区 5-HT1A 的表达会在小鼠中产生类似抗抑郁药的效果。它们对抗抑郁药的血清素反应也更强。没有反馈，抗抑郁药会让血清素发挥作用。
而且这种情况发生得很快。5-HT1A 受体的表达在 1 天内就下降了！如果我们能够让人类使用小干扰 RNA 机制，那么它们可能是一种帮助抗抑郁药比现在更快、更好地发挥作用的方法。这将是使用 RNA，敲除一个受体，来提升情绪。
显然，这离临床应用还有很长的路要走，但这是一个有趣的视角，直接攻击 5-HT1A 受体，让当前的抗抑郁药发挥作用。当寻找好的抗抑郁药时，我们会接受任何我们能得到的东西。