本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点。
真的有那么简单吗？昨天，一位读者在推特上给我发了一条消息，指向《洛杉矶时报》上的一篇文章。这篇文章报道了南佛罗里达大学的一项研究，研究咖啡因，更具体地说是咖啡，是否可以预防阿尔茨海默病。读者对此表示怀疑，我也是，这似乎好得令人难以置信，所有关于咖啡中“未识别成分”的说法等等。当然，这是咖啡，我确实喜欢咖啡。任何喝咖啡的借口对我来说都很好。但我不确定我们是否想过早地把信心和希望寄托在这神奇的棕色豆子上。
那么，让我们继续阅读这篇论文，并稍微了解一下阿尔茨海默病，看看最终会得出什么结论。希望你已经准备好咖啡了！
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Cao 等人。“咖啡因与咖啡的另一种成分协同作用，增加血浆GCSF：与阿尔茨海默病小鼠的认知益处相关”《阿尔茨海默病杂志》，2011年。
我们将从阿尔茨海默病开始说起。基本上，它是无法治愈的、退行性的和终末期的疾病。最常见的症状是意识模糊、情绪波动和记忆力减退等，该疾病以大脑中神经元的大量损失而闻名。还会积累被称为淀粉样斑块和神经原纤维缠结的物质，这两种物质都是最终会聚集在一起的蛋白质。斑块积聚在神经元外部，缠结发生在神经元内部。这种情况实际上发生在许多老年患者身上，但患有阿尔茨海默病的人情况更糟。当然，我们仍然不知道是什么原因导致了它，并且正在进行大量研究以找出原因。与此同时，像本文中的科学家们开始寻找预防措施，即那些没有患阿尔茨海默病的人比患有该疾病的人做得更多或更少的事情。通过找出这些事情是什么，我们或许能够帮助预防一些病例，通过找出这些事情是如何起作用的，我们或许能够更多地了解该疾病本身。
文献中最早出现的可能的预防措施之一是咖啡因。咖啡因有很多已知和未知的特性，并且非常常用。事实证明，一些实验室已经表明，在动物模型中，使用咖啡因咖啡因可以降低阿尔茨海默病风险和阿尔茨海默病症状。
之前研究的问题：对于在人类身上进行的研究，我们如何知道这 specifically 是咖啡消费造成的？喝大量咖啡的人是否比不喝咖啡的人从事更多脑力劳动、因而可能具有神经保护作用的工作？那些倾向于喜欢咖啡的人是否可能具有某种其他类型的保护？作为人类，我们非常不擅长控制生活中的变量。还有一个固有的问题是，询问患有影响记忆力的神经退行性疾病的人他们一生中的咖啡饮用习惯。这里你需要一个动物模型。
但为什么 specifically 是咖啡？毕竟，无论来源如何，咖啡因都是咖啡因。好吧，一个实验室表明，脱咖啡因咖啡对果蝇具有一定的神经保护作用。撰写本文的实验室之前已经表明，咖啡因可能能够抑制β-淀粉样蛋白的形成，从而减少淀粉样斑块。但他们指出，咖啡因和咖啡是两种非常不同的物质。咖啡含有许多物质，如抗氧化剂（我相信这一点，但我不太确定口服抗氧化剂的好处。这听起来非常好，但我想先看看相关的研究），以及其他尚未确定的化合物。因此，作者想比较咖啡因和咖啡对认知障碍的影响。
（旁注：当然，我在写这篇文章的时候正在喝我的上午咖啡，现在有些怀疑地盯着咖啡的深处。里面到底有什么……？）
因此，作者采用了一种阿尔茨海默病小鼠模型，称为 ABPPsw 小鼠（B 实际上是 β，但我还不知道怎么在这里输入）。信不信由你，我们现在实际上有很多种不同类型的阿尔茨海默病小鼠模型。这是一种可以从杰克逊实验室订购的早发型模型。这些小鼠在 7 个月左右时会出现 β-淀粉样蛋白斑块，因此可用于观察疾病随时间的发展。但我确实想指出，这些不是完美的模型。它们确实表现出类似阿尔茨海默病的认知障碍，并且有很多其他相似之处，但它毕竟不是人类的疾病。不过没关系，总得从某个地方开始。
他们做的第一件事是观察炎性细胞因子的水平，炎性细胞因子是神经元和神经胶质细胞释放的标志物，有助于控制免疫系统。高水平的炎性细胞因子是细胞损伤的特征，并在阿尔茨海默病中得到证实。因此，他们取了一群突变型阿尔茨海默病小鼠（我们将称它们为 AD 小鼠，而不是 ABPPsw），并给它们注射了浓缩咖啡、脱咖啡因咖啡、咖啡因或生理盐水。
(点击放大)
这里最上面的图片是 AD 模型小鼠及其在单次注射咖啡、脱咖啡因咖啡等后的细胞因子水平。底部是对照组。你可以看到，两种模型在 specifically 注射咖啡后，细胞因子水平都大幅增加。不是咖啡因，也不是脱咖啡因咖啡。
这张图有点复杂。在小鼠模型中，在注射不同种类的咖啡、脱咖啡因咖啡、咖啡因等后，他们没有发现 β-淀粉样蛋白（主要是构成阿尔茨海默病特征性淀粉样斑块的淀粉样蛋白）有任何差异。但是，如果他们只观察血液中咖啡因水平高的小鼠（与是否是咖啡无关），他们发现 β-淀粉样蛋白有所减少。
这张图是我们讨论重点的地方，即认知行为。他们使用两个放射臂迷宫 A 和 B 测试了认知障碍。放射臂迷宫是一种设计得像车轮辐条的迷宫。每个辐条的末端都可能有一个食物奖励。小鼠有 8 个可能的奖励选项，并且必须找到它。他们非常小心地确保小鼠闻不到奖励在哪里，因此它必须尝试所有辐条并找到哪个，然后在下一次试验中记住这一点。在这种情况下，他们在两个迷宫中进行了这项操作，因此小鼠必须记住一个，学习另一个，然后再记住第一个，这些任务与用于测试阿尔茨海默病的任务非常相似。
(来源：Source，通过维基百科)
在上面的图中，你可以看到 AD 小鼠模型与正常对照组（图中未显示，数据以对照组错误行为的百分比表示）的比较结果。他们表明，接受咖啡（这次是口服，每周两次，剂量约为每只小鼠每天 2.5“杯”）的 AD 小鼠在行为任务中犯的错误比接受脱咖啡因咖啡的小鼠少。
从所有这些结果中，他们得出结论，咖啡，即咖啡因和咖啡中某些未知物质的组合，正在减轻小鼠的认知障碍，并且通过提高炎性细胞因子（特别是 GCSF）的水平来实现这一点，GCSF 在上面的两张图中显示，并且已知在早期阿尔茨海默病中会减少。
你必须原谅我，但我对此持怀疑态度。我会告诉你为什么。
当他们单次注射咖啡时，无论是在疾病模型还是对照组中，他们的炎性细胞因子水平都达到了最高峰。但我不确定这一点。这是腹腔注射，它绕过了肠道。我会尝试让小鼠自己喝，想办法把它弄甜一点，加点奶油，它们应该会喝的。还要把它做成冷的，就像小鼠焦糖玛奇朵（可选奶油，现在提供双份超大杯！）。不仅如此，这只是一次注射，他们没有观察到此后细胞因子的长期影响。而且他们没有观察到长期口服咖啡对小鼠炎性细胞因子的影响。单次注射的效果与重复口服的效果一致吗？我有点怀疑。我的意思是，你注射的是咖啡。身体可能不会对抗注射到生理盐水中的咖啡因，但浓缩咖啡呢？我总觉得小鼠的免疫系统可能会有点……恼火。
其次，在行为测试中，我们只看到了咖啡与脱咖啡因咖啡的对比（尽管这次他们确实进行了口服给药）。单独的咖啡因在哪里？单独的咖啡因是否像咖啡一样可以减少错误？我想先看到这一点再下结论。此外，在口服长期研究中，他们每周只给咖啡两次。而且每只小鼠每天只有 2.5“杯”。但在急性注射研究中，最好的效果是在最高咖啡因剂量下看到的……行为研究中的小鼠甚至获得了如此高的咖啡因剂量吗？
最后……未知化合物？咖啡因正在与未知化合物相互作用？
我不相信。
这是我想看到的。取一些模型。取一些对照组。每天给它们小鼠玛奇朵、脱咖啡因咖啡、咖啡因或生理盐水，每天测试它们的血液咖啡因水平，持续必要的时间（2 周？4 周？）。观察给药前、给药期间和给药后的细胞因子。测试小鼠的行为，看看你会得到什么。
然后，如果你发现存在相互作用，并且咖啡的作用与单独的咖啡因不同且更好……拿出证据来。告诉我化合物是什么。这里相互作用的是什么？开始将咖啡中的各种化学物质添加到单独的咖啡因中。什么增强了反应？什么减少了反应？什么都没做？因为眼见为实，我不会相信的。
因此，根据我昨天收到的推特问题：specifically 咖啡与阿尔茨海默病之间的联系是否薄弱？到目前为止，我敢肯定是的，事实上我会说我认为它基本上不存在。咖啡因与预防阿尔茨海默病之间的联系……稍微强一些。但是有什么理由不喝咖啡吗？我不这么认为。:) *嘶溜嘶溜*
Cao C, Wang L, Lin X, Mamcarz M, Zhang C, Bai G, Nong J, Sussman S, & Arendash G (2011)。咖啡因与咖啡的另一种成分协同作用，增加血浆 GCSF：与阿尔茨海默病小鼠的认知益处相关。《阿尔茨海默病杂志》：JAD，25 (2)，323-35 PMID：21422521