本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点
当我感到压力时（我经常感到压力，我相信你们很多人也是如此），我会喝咖啡。不仅仅是为了在需要完成事情时保持清醒，也是为了放松。对我来说，咖啡的香味和味道会让我想到与朋友轻松的谈话和其他快乐的时光。
但是，如果这些回忆不仅仅是咖啡因带来的放松呢？如果长期的咖啡因摄入一直在抑制我紧张的生活呢？
现在是时候看看海马中的腺苷2A受体了。别担心，咖啡还会回来的。
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（来源）
Batalha 等人。“腺苷 A2A 受体阻断逆转海马
压力引起的缺陷并恢复皮质酮昼夜节律振荡”《分子精神病学》，2012 年。
首先让我们谈谈压力。特别是童年时期的压力。少量接触压力实际上对你有好处，但大量或长期接触压力绝对不好。压力过后会立即产生影响，也会产生长期影响。当你在发育过程中遭受强烈的压力源时，你最终会一直到成年都发生变化，从认知缺陷到易患精神疾病。
为什么发育期的压力如此重要？在发育过程中，我们的大脑也在发育，尤其是我们的海马体。虽然海马体最著名的是它在记忆和空间导航中的作用，但它在情绪反应中也极其重要。海马体中的神经元生长可能来自丰富的环境或长期抗抑郁药，而这些神经元的死亡可能来自慢性压力。慢性压力还会扰乱下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）。这仅仅是在成年人身上！在发育过程中，动物非常容易受到压力的影响，而且海马体仍在发展其连接。我们仍在研究早期生活压力期间会发生哪些变化，以及这些变化如何与成年期的行为相关。
在本例中，本研究的作者正在研究腺苷2A受体。腺苷是一种神经递质，是神经元之间的化学信使，其功能之一是促进睡眠。但是腺苷的作用实际上取决于它所作用的受体以及这些受体所在的位置。例如，在海马体中，腺苷2A受体可以增加谷氨酸（另一种神经递质）的传递，并可能导致疾病和功能障碍。例如，在急性应激或阿尔茨海默病中可以看到高水平的腺苷2A受体。如果海马体中的腺苷2A受体在急性应激时发生改变，并且海马体在早期生活中受到慢性应激的影响，这是否意味着腺苷2A受体可能与慢性应激有关？
为了找出答案，作者使用了长期建立的早期生活压力模型，称为母子分离。在发育过程中，幼鼠每天都会与母亲分离一段时间，这可能会导致慢性压力的症状。你可能会认为那些可怜的幼鼠会呼唤母亲，被独自一人留在寒冷中好几天，但实际上，每天只有三个小时的时间。尽管如此，这些动物的成长方式与对照组非常不同。它们更焦虑，并且在诸如莫里斯水迷宫之类的记忆测试中表现出认知障碍。
但是，腺苷2A受体在所有这些中起什么作用呢？作者让一群幼鼠经历母子分离，并在它们成年后观察它们。这些老鼠表现出长期压力的迹象。
（论文中的图 1A）
你在上图中看到的是糖皮质激素受体（GR）的 mRNA 的测量值。这是响应皮质醇（啮齿动物中的皮质酮）的两种受体之一，皮质醇是应激激素。GR 对压力源最敏感，你可以看到它在压力鼠中受到了很大影响。对照鼠为黑色，你可以看到在压力鼠中，它们检查的每个大脑区域（海马体、皮质或纹状体），GR mRNA（然后翻译成蛋白质受体的信使 RNA）都较低。
为什么会这样呢？因为受体过度刺激。
（图 1E）
在上方，你可以看到对照组（黑色条形）和压力组（白色条形）老鼠的血浆皮质酮水平。你可以看到压力鼠的皮质酮水平高得多，皮质酮是一种应对压力而释放的激素。它们可能只是在婴儿时期承受压力，但现在仍然压力很大。
腺苷 2A 受体与此有关吗？
（图 4）
在压力鼠（白色条形）中，腺苷 2A 受体比对照组动物高得多。这可能意味着腺苷 2A 受体在动物如何应对压力方面非常重要。为了找出受体所起的作用，作者给老鼠服用了一种腺苷 2A 受体拮抗剂一个月，有效地阻断了受体。
（图 3A）
你在上面看到的是对老鼠的焦虑行为的测量，即高架十字迷宫。老鼠喜欢黑暗、封闭的空间，所以它们应该喜欢待在封闭的臂膀中。但如果一只老鼠足够好奇，它也会探索迷宫的开放臂膀。你可以看到，压力鼠（白色条形）比对照组老鼠（黑色条形）更焦虑得多，它们在迷宫的开放臂膀中花费的时间比对照组少得多。但是，当你给它们腺苷 2A 拮抗剂（浅灰色条形）时，它们就不再焦虑了！腺苷 2A 受体在它们的焦虑中起着作用。
（图 3D）
不仅仅是焦虑！这里有莫里斯水迷宫的数据。莫里斯水迷宫是对啮齿动物记忆的测试。老鼠被放置在一个大的游泳池中，池中充满了乳白色的水（有时只是牛奶），所以它们看不到底部。它们在里面游来游去，直到在迷宫的一个象限中找到一个隐藏的平台，它们可以站在那里。经过一段时间的训练，老鼠变得非常好，并直接前往平台。
......除非它们没有。你可以看到，压力鼠（白色条形）在测试期间在有平台的象限中花费的时间更少，它们不擅长记住平台的位置。但是，如果你给它们一种腺苷 2A 拮抗剂（灰色条形），它们就会变得更好。
事实上，腺苷 2A 拮抗剂使压力鼠中许多被搞乱的事情恢复正常。压力鼠的神经元生长可塑性较低，拮抗剂修复了它。它修复了海马体中其他受体的水平。最后，它修复了应激激素本身。
（图 5）
你在上方可以看到两组皮质酮读数，分别来自早上和晚上。皮质酮具有昼夜节律，早上低，晚上高。但在压力鼠（白色条形）中，它一直都较高。
直到你给腺苷 2A 拮抗剂。当作者阻断这些受体时，他们恢复了皮质酮的节律，现在早上低（浅灰色条形），晚上高。
因此，海马体中的腺苷 2A 受体对于压力的长期影响非常重要。发育过程中的慢性压力增加了海马体中的 2A 受体，并产生了许多生物和行为变化，但长期服用 2A 拮抗剂可以使行为和生物学恢复正常。
关于这篇论文，我立刻想到的一个词是“腺苷 2A 拮抗剂”。这是有充分理由的，最著名的腺苷 2A 拮抗剂是咖啡因！因此，我想知道在某些情况下，咖啡因是否能够帮助对抗发育压力的影响。我一直都知道喝咖啡是放松的...
当然，实际上情况会复杂得多。咖啡因与腺苷 2A 受体的相互作用比其他拮抗剂要复杂得多。因此，咖啡因本身可能不是答案。但这确实开启了治疗慢性压力的新方法。咖啡因可能不起作用（虽然谁知道呢，它可能会起作用），但一种特殊的 2A 拮抗剂能否帮助 HPA 活动紊乱的人类？虽然我向你展示了老鼠体内的高皮质酮，但患有焦虑症和抑郁症的人往往有高皮质醇水平（匹配的人类激素），更不用说抑郁症和焦虑症的症状了。2A 拮抗剂（或可能是一点咖啡因）最终能否在长期内帮助缓解这些症状？这似乎有点奇怪，因为单剂量的咖啡因通常会增加焦虑而不是相反。但可能是腺苷 2A 拮抗剂会产生不同的效果，可能是长期或在不同剂量下。与此同时，我只是把它作为另一个喝咖啡的理由。
Batalha, V., Pego, J., Fontinha, B., Costenla, A., Valadas, J., Baqi, Y., Radjainia, H., Müller, C., Sebastião, A., & Lopes, L. (2012). 腺苷 A2A 受体阻断逆转海马压力引起的缺陷并恢复皮质酮昼夜节律振荡。分子精神病学，18(3), 320-331 DOI: 10.1038/mp.2012.8