本文发表于《大众科学》的前博客网络，仅反映作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
……而且我不是指麦片。
上周，《大众科学》正刊上的一篇文章吸引了我的眼球，文章标题是《氯胺酮会是下一种治疗抑郁症的特效药吗？》。这是一篇好文章，我很欣赏文章的平衡性，但我也有些惊讶……竟然过了这么久才出现。
之前已经有先前的媒体传闻（和博客）关于氯胺酮多年，所以我很好奇为什么这篇文章现在才出现（也许又有新的论文发表了？我没有看到任何参考文献，也找不到任何东西）。老实说，虽然氯胺酮确实有很多有趣的潜力，但它并没有你想象的那么“新”。关于氯胺酮作为有效抗抑郁药的首要临床报告实际上可以追溯到 2000 年。从那时起，科学家们一直在花费大量时间试图弄清楚，为什么一种通常用于麻醉马匹或因其改变感知的特性而被滥用的药物，会起到抗抑郁药的作用。
支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关塑造我们当今世界的发现和思想的具有影响力的故事的未来。
而且不仅仅是任何抗抑郁药，而是一种几乎是奇迹般的药物（也许是），可以帮助对其他治疗方法没有反应的人，并且单次给药的效果在几小时内就会出现（目前抗抑郁药需要几周时间），并且持续数周。然而，对于这一切……他们不知道它是如何起作用的。
所以我看到了这篇文章，我想写一些后续报道。因为是的，虽然我们不太清楚氯胺酮是如何起作用的……但我们有一些想法。这是其中之一。
Autry 等人。“静息状态下 NMDA 受体阻滞触发快速行为抗抑郁反应”《自然》，2011 年。
(来源)
氯胺酮不像目前用作抗抑郁药的药物。目前的药物，如百忧解，会影响化学神经递质，如血清素。神经递质是化学信使，从一个神经元释放出来并向另一个神经元发出信号。它们具有极其不同的效果，这取决于你在大脑中的位置、释放的神经递质以及它击中的受体的“类型”。但是，虽然目前的药物会影响多巴胺、血清素和去甲肾上腺素，但氯胺酮会与谷氨酸相互作用，谷氨酸是大脑中主要的兴奋性神经递质。与增加神经递质浓度（就像其他抗抑郁药对血清素或多巴胺所做的那样）不同，氯胺酮作为谷氨酸受体类型之一 NMDA 的拮抗剂，阻止谷氨酸与受体结合。但这还不是全部，氯胺酮还参与阿片系统（它有自己的受体），并且可以抑制一氧化氮的合成。
这赋予了氯胺酮几种特性。首先，它是一种强大的药物，在适当剂量下足以麻醉一匹马。它还可以做一些事情，比如升高血压。这意味着氯胺酮具有它最著名的效果：幻觉和“分离”（基本上会导致一种与周围环境脱离的感觉）。现在，它又成为了一种抗抑郁药。
这项研究的作者对氯胺酮的哪些方面使其成为有效的抗抑郁药感兴趣。是 NMDA 受体的影响吗？以及为什么这些影响有助于对抗抑郁症？
他们首先尝试分离 NMDA 受体的影响，在小鼠身上进行实验（C57 品系的小鼠，这种小鼠通常对正常抗抑郁药有抵抗力*）。果然，氯胺酮在强迫游泳测试（抗抑郁药使小鼠游泳时间更长而不是漂浮）、蔗糖偏好（压力或“抑郁”小鼠饮用糖水的量减少，这可以通过抗抑郁药逆转）和其他方面表现出抗抑郁特性。这些影响可以分离到氯胺酮的 NMDA 影响，单独的 NMDA 阻滞剂（没有其他特性，不像氯胺酮本身），仍然产生抗抑郁作用，并且与参考药物（正常抗抑郁药）不同，它只需要一次给药，效果持续超过 24 小时。
为什么效果持续这么久？毕竟，氯胺酮本身不会持续 24 小时，它只持续 2-3 小时。它一定是在其活性期间产生了在药物消失后仍然持续的效果。
然后，科学家们着眼于神经可塑性，即神经元生长和改变连接的能力。神经可塑性一直是抗抑郁药研究的活跃焦点，长期使用抗抑郁药（3-6 周）会增加神经可塑性和新神经元的诞生，这与抗抑郁作用的时间线一致。诱导神经可塑性可以帮助动物模型抵抗压力，否则压力会产生抑郁行为。
但普通药物需要 3-6 周。氯胺酮需要 3 小时。氯胺酮是否引起快速神经可塑性？
为了检验这一点，作者研究了脑源性神经营养因子 (BDNF)。这是一种可以刺激神经元生长和新连接形成的蛋白质。长期使用目前的抗抑郁药进行抗抑郁治疗可以缓慢增加 BDNF。但正如作者发现的那样，氯胺酮会立即增加 BDNF。
（论文中的图 2）
您可以在这里看到，氯胺酮和 MK-801（左边第二和第三两根柱状图），一种阻断受体通道的 NMDA 药物，都在给药后仅 30 分钟就增加了 BDNF。如果您在基因上敲除 BDNF，这种效果和行为抗抑郁效果将完全消失，这表明氯胺酮的抗抑郁效果取决于 BDNF 的增加。
在使用了氯胺酮后，作者发现海马体（神经可塑性对情绪非常重要的地方）中神经元连接的强度比以前强得多。同样，这取决于 BDNF。看来，施用氯胺酮或像 MK-801 这样的 NMDA 阻滞剂会产生神经可塑性，导致更强的突触，而这些可能是抗抑郁作用的原因。
这是一种新的抗抑郁药机制，它比目前市场上的药物快得多。因此，它可能成为制造比旧药更快的新药的新途径（尽管它们是否能治疗所有抑郁症或在大多数患者中效果更好仍有待商榷）。
这里有重要的注意事项。首先，是的，氯胺酮具有与目前市场上的抗抑郁药不同的新作用机制。但这并不是正在研究用于治疗抑郁症的唯一新机制。正在研究的另一种机制是使用阿片受体的想法，特别是 kappa 受体，来治疗抑郁症。我认为，这两种机制最终都会对抗抑郁药有好处。即使氯胺酮本身永远不会被批准使用，了解这些其他潜在机制也是开发新药的绝佳途径，这些新药可能对难治性患者有效。
另一个重要的注意事项是，对于氯胺酮（和其他类似药物），进行非常好的临床研究将非常重要。当您使用了氯胺酮时，您知道您已经使用了氯胺酮（那些分离效果有点泄露了天机），因此问题变成了，您如何进行一项安慰剂研究，让人们产生那种分离感，而不是，你知道，氯胺酮，以便准确地将该药物与安慰剂进行比较。我毫不怀疑其潜在效果，但由于知道您是否使用了氯胺酮的复杂性，很难说这些效果到底有多大。
但这绝对是值得研究的事情，既可以找到更新、希望更好的抗抑郁药……也可以了解其机制。以前所有的抗抑郁药都作用于单胺神经递质，如血清素、去甲肾上腺素和多巴胺。这些与谷氨酸一样，是神经元之间的信号化学物质。从长远来看，这些抗抑郁药也会增加神经发生。它们是否通过与氯胺酮相同的机制起作用，只是时间框架较慢？是否有另一条途径？那是什么？如果最终结果是无论如何都要增加神经发生……为什么氯胺酮对其他任何方法都无效的患者有效？是什么造成了差异？深入研究像氯胺酮这样的药物最终可能会告诉我们很多关于抗抑郁药如何起作用的信息，并有望反过来告诉我们是什么可能导致某些人患上抑郁症。
*完全公开，我在这篇论文中是作者之一，但几家其他实验室也显示了类似的发现。
Autry, A., Adachi, M., Nosyreva, E., Na, E., Los, M., Cheng, P., Kavalali, E., & Monteggia, L. (2011). 静息状态下 NMDA 受体阻滞触发快速行为抗抑郁反应 《自然》，475 (7354), 91-95 DOI: 10.1038/nature10130