本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点
我们人类确实喜欢兴奋剂。最广泛使用的是咖啡因，全世界都在使用它，使我们更加清醒和富有成效（理论上）。但咖啡因不像我们归类为兴奋剂的其他物质，如可卡因或苯丙胺。人们认为可卡因和苯丙胺具有成瘾性，并通过增加神经递质多巴胺在你大脑中与奖励相关的区域（如基底神经节）的水平来产生“快感”。但长期以来，人们认为咖啡因是不同的。它对多巴胺的影响微乎其微，而且它根本没有像可卡因这样的药物的成瘾性。虽然你肯定会对咖啡因产生耐受性，而且你肯定会非常想要你的每日剂量，但它并没有像经典的精神兴奋剂那样的药物那样产生强烈的、令人难以自拔的渴望。相反，咖啡因直接作用于化学物质腺苷的受体。腺苷通常会与受体（2A 是今天重要的受体）结合并促进睡意。然而，咖啡因是一种腺苷受体拮抗剂，这意味着它会取代腺苷与相同的受体结合，从而促进清醒。
但是这些受体在哪里，它们是如何工作的？事实证明，咖啡因的兴奋作用，尽管它们在腺苷受体上起作用，但可能比我们最初认为的更接近多巴胺。
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Lazarus 等人。“咖啡因的唤醒作用取决于伏隔核外壳中的腺苷 A2A 受体”《神经科学杂志》，2011 年。
一种化学物质的好坏取决于它的受体，而受体的好坏取决于它的位置、神经元的走向以及它们连接的对象。在这种情况下，我们知道 2A 腺苷受体非常密集地位于基底神经节中，基底神经节是大脑中已知在运动活动、唤醒（可能是清醒，但也可能意味着对刺激保持警觉）以及对奖励性刺激（如滥用药物）的反应中起作用的区域。
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基底神经节也是多巴胺能活动的中心，它在运动活动和药物反应中起着重要作用。腺苷 2A 受体通常位于多巴胺受体附近，这与咖啡因促进清醒的能力有关吗？
为了研究这个问题，本文的作者开发了一种特殊的品系小鼠。这种品系的小鼠特异性地敲除了腺苷 2A 受体，但仅在基底神经节中敲除。
在这里你可以看到小鼠大脑的切片。圈出的区域是伏隔核，是基底神经节的一部分，他们对其进行了腺苷 2A 受体染色。野生型显示正常的受体表达，而敲除小鼠在这里显示为空白。
他们使用这些小鼠来测试咖啡因的影响。虽然正常小鼠在存在越来越多的咖啡因剂量的情况下表现出清醒度增加（通过脑电图测量）和运动活动增加，但敲除小鼠是免疫的。咖啡因根本没有影响它们。
事实上，仅在基底神经节中敲除腺苷 2A 受体的小鼠中咖啡因的效果（或者说是缺乏效果）与在整个大脑中敲除腺苷 2A 受体的小鼠相似，这表明基底神经节中的腺苷 2A 受体对于反应更重要。但这并不能证明这一点。毕竟，这些小鼠在它们的整个生命中基底神经节中的腺苷 2A 受体都被敲除，这可能会影响它们的发育，进而影响它们成年后对咖啡因的反应。
因此，作者将一种病毒注射到正常小鼠的大脑中，该病毒携带腺苷 2A 的条件性敲除基因，在这种情况下，该基因阻止了该基因的正常表达。他们将其注射到基底神经节中（小鼠的大脑非常小，你无法获得更精确的靶向），并用咖啡因测试了新的敲除小鼠。同样，咖啡因的效果降低了，但对其他药物（如莫达非尼，它靶向其他受体）的反应没有降低。腺苷 2A 受体的缺失仅影响了咖啡因的反应。
但是，再说一遍，小鼠很小。基底神经节有很多部分，我们如何知道哪个部分负责？为了研究这一点，作者使用了大鼠（大脑更大），这次使用病毒载体来敲低基底神经节的一个部分，即伏隔核中的腺苷 2A 受体。大鼠也对咖啡因没有反应。这种效应是伏隔核特有的，当科学家尝试将病毒注射到基底神经节的其他区域时，他们没有得到任何差异。
因此，看起来伏隔核中的腺苷 2A 受体可能是咖啡因唤醒作用的原因。目前作者推测，当咖啡因与伏隔核中的腺苷 2A 受体结合时，会抑制该区域的其他神经元，特别是那些通常释放 GABA 的神经元。这些 GABA 神经元投射到大脑中与唤醒和睡眠相关的中心，如下丘脑和蓝斑核，因此当它们被抑制时，它们可以通过这种途径引起清醒度增加。由于腺苷 2A 受体也经常靠近多巴胺受体，咖啡因可能会间接影响多巴胺，从而也有助于清醒度增加。
因此，如果咖啡因和像可卡因这样的精神兴奋剂在相同的大脑区域（基底神经节）中起作用，并且都影响多巴胺，为什么一种比另一种成瘾性小得多？我们不确定，但这可能是因为腺苷 2A 受体的位置造成了所有差异。腺苷 2A 受体倾向于位于 D2 型多巴胺受体附近，而精神兴奋剂在产生其奖励作用时，被认为对 D1 多巴胺受体具有更强的作用。咖啡因有可能通过受体的位置稍微错误来在某种程度上避免了这条途径。正是这些微小的位置差异，使得可卡因和你的早晨咖啡之间产生了巨大的差异。
Lazarus M、Shen HY、Cherasse Y、Qu WM、Huang ZL、Bass CE、Winsky-Sommerer R、Semba K、Fredholm BB、Boison D、Hayaishi O、Urade Y 和 Chen JF (2011)。咖啡因的唤醒作用取决于伏隔核外壳中的腺苷 A2A 受体。《神经科学杂志》：神经科学学会的官方杂志，31 (27), 10067-75 PMID: 21734299